補体系: 概要。 補体系の機能

補体は、脊椎動物とヒトの免疫系の最も重要な要素であり、病原体に対する体の防御の液性メカニズムにおいて重要な役割を果たしています。 この用語は、血清の成分を指すために Erlich によって最初に導入されました。それがなければ、その殺菌特性は失われました。 その後、この機能因子はタンパク質と糖タンパク質のセットであり、それらが互いに相互作用したり、外来細胞と相互作用したりすると、その溶解を引き起こすことがわかりました。

補数は文字通り「補数」と訳されます。 当初、それは生血清の殺菌特性を提供する単なる別の要素と考えられていました. この要因に関する現代の考え方は、はるかに広いです。 補体は、免疫応答の体液性因子と細胞性因子の両方と相互作用し、炎症反応の発生に強力な影響を与える、非常に複雑で細かく調節されたシステムであることが確立されています。

一般的な特性

免疫学では、補体系は殺菌特性を示す脊椎動物の血清タンパク質のグループであり、病原体に対する身体の液性防御の生来のメカニズムであり、独立して、または免疫グロブリンと組み合わせて作用することができます。 後者の場合、補体は特定の（または後天的な）反応のレバーの 1 つになります。これは、抗体自体は外来細胞を破壊することはできず、間接的に作用するためです。

溶解の効果は、外来細胞の膜に孔が形成されることにより達成されます。 このような穴がたくさんあるかもしれません。 補体系の膜貫通複合体は MAC と呼ばれます。 その作用の結果として、外来細胞の表面が穿孔され、細胞質が外部に放出されます。

補体は、すべての血清タンパク質の約 10% を占めます。 その成分は常に血液中に存在し、活性化の瞬間まで何の影響もありません。 補体のすべての効果は、その構成タンパク質を分割するか、それらの機能的複合体の形成につながる一連の反応の結果です。

このようなカスケードの各段階は、必要に応じてプロセスを停止できる厳格な逆規制の対象となります。 活性化された補体成分は、幅広い免疫学的特性を示します。 同時に、その影響は体にプラスとマイナスの両方の影響を与える可能性があります。 悪影響.

サプリメントの主な機能と効果

活性化された補体系の作用には以下が含まれます：

• 細菌性および非細菌性の外来細胞の溶解。 これは、膜に埋め込まれ、膜に穴をあける（穿孔）特殊な複合体の形成により実行されます。
• 免疫複合体の除去の活性化。
• オプソニゼーション。 標的の表面に付着すると、補体成分が標的を食細胞やマクロファージに引き付けます。
• 炎症の病巣への白血球の活性化および走化性誘引。
• アナフィロトキシンの形成。
• 抗原提示および B 細胞と抗原との相互作用を促進します。

したがって、補体は免疫系全体に複雑な刺激効果をもたらします。 ただし、このメカニズムの過度の活動は、体の状態に悪影響を及ぼす可能性があります。 負の補数には次のものがあります。

• 自己免疫疾患の経過の悪化。
• 腐敗プロセス（大量活性化の対象）。
• 壊死の焦点にある組織への悪影響。

補体系の欠陥は、自己免疫反応を引き起こす可能性があります。 自身の免疫システムによる体の健康な組織への損傷。 そのため、このメカニズムのアクティブ化には非常に厳密な多段階制御があります。

補体タンパク質

機能的に、補体系のタンパク質は構成要素に分けられます。

• 古典的な方法 (C1-C4)。
• 代替経路 (因子 D、B、C3b、およびプロパーディン)。
• 膜攻撃複合体 (C5-C9)。
• 規制派。

C タンパク質の数は、それらの検出の順序に対応しますが、それらの活性化の順序を反映していません。

補体調節タンパク質には以下が含まれます：

• H ファクター。
• C4結合タンパク質。
• 膜補因子タンパク質。
• 第 1 型および第 2 型の受容体を補います。

C3は重要な機能要素です。なぜなら、その分解後にフラグメント（C3b）が形成され、それが標的細胞の膜に付着し、溶解複合体の形成プロセスを開始し、いわゆる増幅ループを引き起こすからです（正のフィードバックメカニズム)。

補体系の活性化

補体活性化は、各酵素が次の酵素の活性化を触媒するカスケード反応です。 このプロセスは、獲得免疫の構成要素（免疫グロブリン）の関与がある場合とない場合の両方で発生する可能性があります。

補体活性化にはいくつかの方法があり、反応の順序とそれに関与する一連のタンパク質が異なります。 しかし、これらすべてのカスケードは、C3 タンパク質を C3a と C3b に切断する転換酵素の形成という 1 つの結果につながります。

補体系を活性化するには、次の 3 つの方法があります。

• クラシカル。
• 別。
• レクチン。

それらの中で、最初のものだけが後天性免疫応答システムに関連していますが、残りは非特異的な作用の性質を持っています.

すべての活性化経路において、2 つの段階を区別できます。

• 開始 (または実際の活性化) - C3 / C5-コンベルターゼの形成までの反応のカスケード全体が含まれます。
• Cytolytic - 膜攻撃複合体 (MCF) の形成を意味します。

プロセスの 2 番目の部分は、すべての段階で類似しており、タンパク質 C5、C6、C7、C8、C9 が関与します。 この場合、C5 のみが加水分解を受け、残りは単純に結合して、膜を取り込んで貫通できる疎水性複合体を形成します。

第 1 段階は、タンパク質 C1、C2、C3、および C4 の酵素活性が、大きな (重い) 断片と小さな (軽い) 断片への加水分解切断によって順次開始されることに基づいています。 結果として得られる単位は、小文字の a および b で示されます。 それらのいくつかは細胞溶解段階への移行を実行しますが、他のものは免疫応答の体液性因子の役割を果たします。

古典的な方法

補体活性化の古典的な経路は、C1酵素複合体と抗原抗体群との相互作用から始まります。 C1 は 5 分子の分数です。

• C1q(1)。
• C1r(2)。
• C1s(2)。

カスケードの最初のステップで、C1q は免疫グロブリンに結合します。 これにより、C1 複合体全体のコンフォメーションの再編成が引き起こされ、自己触媒的な自己活性化と、C4 タンパク質を C4a と C4b に切断する活性酵素 C1qrs の形成が起こります。 この場合、すべてが免疫グロブリンに付着したままであり、したがって病原体の膜に付着したままです。

タンパク質分解効果の実行後、抗原グループ - C1qrs は C4b フラグメントをそれ自体に結合します。 このような複合体は、C2 への結合に適したものになり、C1s によって直ちに C2a と C2b に切断されます。 その結果、C3 転換酵素 C1qrs4b2a が生成され、その作用によって C5 転換酵素が形成され、MAC の形成がトリガーされます。

代替パス

このような活性化は、C3 の加水分解が自発的に (中間体の関与なしに) 発生し、周期的で原因のない C3 コンバターゼの形成につながるため、アイドル状態と呼ばれます。 病原体がまだ形成されていないときに代替経路が実行されます。 カスケードは、次の反応で構成されます。

1. C3i フラグメントを形成するための C3 のブランク加水分解。
2. C3i は因子 B に結合して C3iB 複合体を形成します。
3. 結合した因子 B は、D タンパク質による切断に利用できるようになります。
4. Ba フラグメントが除去され、C3 コンバターゼである C3iBb 複合体が残ります。

ブランク活性化の本質は、C3-コンベルターゼが液相で不安定であり、急速に加水分解することです。 しかし、病原体の膜と衝突すると、それは安定化し、MAC の形成を伴う細胞溶解段階を開始します。

レクチン経路

レクチン経路は古典的なものと非常に似ています。 主な違いは、免疫グロブリンとの相互作用ではなく、細菌細胞の表面に存在する末端マンナン基への C1q の結合によって行われる活性化の最初のステップにあります。 その後のアクティベーションは、従来のパスとまったく同じように実行されます。

大学院教育の通信アカデミー

大学院教育の通信アカデミー

K.P.カシュキン、L.N.ドミトリエバ

補体系のタンパク質：特性と生物活性（講義）

ロシアの免疫学科 医学アカデミーロシア連邦モスクワ保健省の大学院教育

外来因子からの身体の保護は、多くのいわゆる非抗原特異的細胞性および体液性免疫因子の関与によって行われます。 後者は、さまざまな血液タンパク質およびペプチドによって表されます。 他の体液にも存在します。 体液性抗原特異的免疫因子は、それ自体が抗菌特性を持っているか、体の免疫防御の他の液性および細胞メカニズムを活性化することができます。

1894 年、V. I. Isaev と R. Pfeiffer は、免疫された動物の新鮮な血清が溶菌特性を持つことを示しました。 後に、この抗菌血清因子はアレキシン (ギリシャ語 alexo - 保護、反映)、または補体と名付けられ、免疫血清中の微生物の溶解、および抗体によって感作された赤血球の溶解を確実にする熱不安定性因子として特徴付けられました。

現代によれば アイデア、補体は、システムの初期成分のいくつかと抗原抗体複合体またはシステムを活性化する他の分子との相互作用の結果として活性化される血清タンパク質のシステムです。

補体系のタンパク質は、13 種類の血漿糖タンパク質で表されます。 このシステムは、7 つの血漿タンパク質と、細胞膜に関連する多数のタンパク質と受容体によって調節されています。

文献では、補体系はラテン文字の C" で示され、個々の成分にはさらにアラビア数字 (Cl、C2、C3 など) または大文字 (因子: B、D) が付けられています: 補体サブユニットも同様です。タンパク質系の切断または活性化産物として - さらに小文字のラテン文字 (例: Clq、C3a、C3b など)。

補体成分の活性型は、上からのストロークで示すことができます (C1、C3、B など)。 成分 C'' の番号付けは、それらの発見の年表に対応しており、補体系の活性化反応における成分の関与の順序と常に一致するとは限りません。

補体系の活性化は、血液中を循環する補体系のいくつかのタンパク質と活性化剤との相互作用の結果として発生します。 このような相互作用は、対応する補体成分の分子のコンフォメーション構造を変化させ、タンパク質分子がシステムの後続の成分と相互作用し、それらを固定し、時にはそれらを分割できる領域を開きます。

この「カスケード」タイプの活性化は、補体系と他の多くの血液タンパク質系の両方に特徴的です。 補体系が活性化されると、血漿可溶性天然補体タンパク質が「消費」され、さまざまな不溶性担体 (分子の凝集体、細胞表面など) に固定されます。

補体系活性化の古典的経路

2 つの主な補体活性化経路が知られています。最初に発見された古典的な経路と、後に確立された代替経路です。 古典的経路は、システムの活性化が補体の Clq サブコンポーネントによって開始されるという点で、立体構造が変化した IgG および IgM 血液の Fc フラグメントとの Clq の相互作用の結果として、代替経路とは異なります。 IgG および IgM の Fc フラグメントのコンフォメーション変化は、これらの血中免疫グロブリンが抗原と相互作用するとき、および免疫グロブリンの熱 (63°C、10 分) または化学的 (ジアゾベンジジン) 処理の結果として人為的に発生します。

システムの活性化と機能の確保の過程で個々の補体成分が果たす役割に応じて、補体タンパク質はいくつかのブロックに分けることができます: 認識 (Cl)、システムの活性化 (C2、C4、C3)、細胞膜の攻撃。 (C5、C6、C7、C8、C9)。 これらのブロックに含まれるタンパク質の特性を表にまとめます。 I. 古典的な方法での補体系の活性化は、補体の Clq サブコンポーネントで始まり、分子のコンフォメーション変化がこのプロセスを「トリガー」します (図 1)。 Clq は、A、B、および C の 3 つのタイプの 18 のポリペプチド鎖から構築された血清糖タンパク質です。鎖の N 末端からの鎖 A、B、および C が一緒になって、6 つの球状頭部を形成します。 A、B、および C 鎖自体は、ジスルフィド結合によって一緒に保持され、6 つのコラーゲン様三重らせんを形成します。 ６つのＣ１ｑヘリックスすべてのポリペプチド鎖のＣ末端は一緒に保持される。 Clq 分子の形状は、6 本の触手を持つ軟体動物に似ています (図 2)。 コラーゲンと同様に、Clq には大量のグリシン、ヒドロキシプロリン、およびヒドロキシリジンが含まれています。 Clq 質量の約 8% は炭水化物で構成されており、その中でグリコシルガラクトシル残基が優勢です。 Clq には酵素活性はありませんが、その 6 つのコラーゲン様の 3 らせんフィラメント (「触手」) の助けを借りて、血液中を循環する補体の C1r および Cls サブコンポーネントの複合体 (球状頭部間のフィラメントのセクション) の両方と相互作用します。および Clq 分子の中央部分)、およびコンフォメーションが変化した IgG および IgM 分子の Fc 領域 (6 つの Clq 鎖の自由端にある球状の頭部) を含みます。 血液から分離された補体の Clr 成分は二量体 (C1Gs) であり、pH 5.0 で 2 つの単量体 C1g 分子に解離します。 各 C1r モノマーは、688 アミノ酸残基のポリペプチド鎖によって表されます。 単量体のポリペプチド鎖は、分子の末端に 1 つのドメインを形成します。 二量体化の間、単量体の接触結合部位はこれらのドメイン間に位置するため、C1r3二量体は非対称の「X」形状を持ちます。 活性化された C1r2 はセリンプロテアーゼであり、アクティブな

米。 1.補体系の活性化の古典的な方法。

a - 水相中の補体成分; b- 補体成分、固定化 細胞膜上; Ag - 細胞膜上の抗原;で- に対する抗体 IgM および IgG クラスの対応する抗原。 ポピー。 - 膜攻撃複合体。

モスクワ州立獣医学アカデミー

そしてそれらをバイオテクノロジー。 K. I. スクリャービン»

分野「免疫学」で

「補体系。 システム構成要素の機能、自然免疫および適応免疫における役割」

実行:

3年生

FVMデイ部門

2008年モスクワ。

プラン：

はじめに………………………………………………………………….………………………………..3

補体タンパク質の構造……………………………………………………………………..5

補体活性化……………………………………………………………………..……..…..6

補体受容体…………………………………………………………………………… ……13

補体の生物学的効果………………………………………………..…………………………15

使用文献一覧……………………………………………………………………………….20

序章。

補体系は、主に β-グロブリン画分に存在するタンパク質の複雑なセットであり、調節を含む約 20 の成分を含み、血清タンパク質の 10% を占めます。

補体系の命名法。

活性化の第 2 経路のタンパク質は因子と呼ばれ、1 文字の記号で表されます。 テキストでは、factor という単語は通常、最初の文字 F に省略されるか、完全に省略されます。 調節タンパク質は、ほとんどの場合、機能活性の名前の略語で示されます。たとえば、古典経路の C3-コンベルターゼの解離を加速するタンパク質は、記号 DAF (減衰加速因子)、またはロシア語で FUD を持ちます。 （解離促進因子）。

補体成分に結合する細胞受容体は、リガンドの略語（例えば、C5a受容体）にちなんで命名されるか、CDシステムの命名法のマーカー分子として命名されます。 補体受容体タイプ１、２、３および４（ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３およびＣＲ４）としての主要なＣ３フラグメントの受容体は、別個に番号付けされている。 残念なことに、この結果として、現代の文献の一部の受容体には 3 つの同義語があります。たとえば、C3b 受容体 = CR1 = CD35 です。

補体系は自然免疫因子を指し、順次作用する多数のタンパク質、すなわち、各酵素が次の酵素の活性を触媒するカスケードを含みます。 補体の最も重要な成分は C3 で、一部の免疫グロブリンと同じ濃度 (1 ～ 2 mg/ml) で血漿中に存在します。 補体活性化の 2 つの主な方法は、自然免疫と獲得免疫の反応への関与の特徴を反映しています。 C1qタンパク質は抗原と複合体を形成した抗体と相互作用するため、古典経路は獲得免疫に関連しています。 補体活性化の第 2 経路は、免疫から始まる自然免疫のメカニズムに関連しています。 いいえ微生物の表面へのC3bの特異的結合。

生体内での個々の補体成分の活性は、これらのタンパク質の欠乏によって引き起こされる障害の例によって説明できます。 そのような患者では、再発性の化膿性細菌感染、ならびに自己抗体および免疫複合体の形成の増加を特徴とする疾患に対する感受性が高くなります。 これらの観察結果は、抗菌保護と、そうでなければ自己免疫疾患および免疫複合体疾患を引き起こす可能性のある免疫複合体の除去の両方のための補体の必要性を示唆しています.

炎症中の補体活性化の結果として、次のことが起こります。

微生物および免疫複合体のオプソニン化;

白血球の活性化;

標的細胞の溶解 .

オプソニン化 これは、補体タンパク質が標的（微生物、免疫複合体など）の表面に付着した結果としての食作用の刺激です。 オプソニン化タンパク質の受容体を有する食細胞は、標的に結合し、食細胞の活性化および標的のエンドサイトーシスまたは食作用を引き起こします。

白血球の活性化 多形核顆粒球およびマクロファージは、タンパク質分解反応のカスケードの結果として標的の表面に形成された補体タンパク質の小さな断片に対する特異的な受容体を持っています。 への拡散 環境、これらのフラグメントは食細胞を引き付け（指向性細胞運動、または走化性）、それらに結合することにより、それらの活性化を引き起こします.

標的細胞の溶解 タンパク質分解補体カスケードは、標的細胞膜の脂質二重層への疎水性「プローブ」の浸漬と、その後の浸透破裂および溶解で終了します。

補体は「自己」と「非自己」を区別できる

補体タンパク質の構造。

補体は、C1 から C9 まで指定されたカスケード作用ペプチド加水分解酵素のシステムです。 補体成分のほとんどは、単球/マクロファージ (C1、C2、C3、 C4、C5)。

補体タンパク質は、さまざまなスーパーファミリーに属しています。 1 つのスーパーファミリーに結合されたタンパク質 (免疫グロブリンなど) には、多くの共通の構造的および機能的特性があります。

スーパーファミリーによる補体タンパク質の分類により、それらの構造的および機能的関係をよりよく理解することができます。

H因子 - 細長い分子を含む血漿タンパク質。

C4結合タンパク質 - 分子がクモのような形をしている七量体の血漿タンパク質。

C3-コンベルターゼ (FUD、CD55) の解離を促進する因子は、一種の糖リン脂質「脚」に固定された細胞膜タンパク質です。

膜補因子タンパク質 (MCD、CD46) は、C3b 切断の補因子として機能する膜貫通タンパク質です。

1型（CR1、CD35）および2型（CR2、CD21）の補体受容体は、膜貫通ドメインを持つ細胞受容体です。

補体調節タンパク質のファミリーは、第 1 染色体上に位置する密接に関連した遺伝子のグループによってコードされます。構造に明らかな違いがありますが、これらのタンパク質はすべて同じドメインを含み、約 60 のアミノ酸残基からなり、短い共通反復と呼ばれます。 このドメインは、各分子の構造内で何度も発生する可能性があり、その骨格を形成し、結合特異性を決定する可能性があります。 これらのタンパク質の合成は、相同なタンデムエクソンによってコードされています。

このファミリーを構成する 6 つのタンパク質は、補体活性化において多くの一般的な機能も実行します。H 因子、C4-bp、FUD、LAB、および CR1 は、C4b2a および C3bBb 複合体の形成を阻害します。活性化の経路。 これらのタンパク質のいくつかは、他の共通の機能を持っていますが、同一ではなく、部分的に重複しているだけです。 このような機能には、C2 の C4b への結合および B 因子の C3b への結合の抑制、C4b からの C2a および C3b からの Bb の解離の誘導、C3b および C4b の異化作用に関与する酵素である第 I 因子の補因子として作用することが含まれます。

短い共通反復は他のタンパク質にも見られますが、補体タンパク質とは相互作用しません。 これは、血液凝固系の IL-2、β 2 -糖タンパク質 I および第 XIII 因子の受容体です。

ほとんどの補体タンパク質の構造は「モザイク」です。 時間内のタンパク質親和性の分子基盤家族はクローンのおかげでより明確になります彼らの遺伝子をコーディングしています。 現代の考え方によるとniyam、進化の過程で多くのものがありましたエクソンの複製とそれらの間の「シャッフル」異なる遺伝子によって。 同時に異なる遺伝子の構成にあるため、これらは重複していますDNAのセグメントは並行して進化しました場合によっては、活動が失われたり、新しい活動が獲得されたりしますが、価値と機能.

補体の活性化。

補体活性化には、古典経路、レクチン経路、代替経路の 3 つの経路 (メカニズム) があります。 それらはすべて、C3をC3aとC3bに切断するコンバターゼの形成につながります。これは、補体カスケードの中心的な瞬間です（図1）。

脊椎動物では、補体系の複雑化は、組織の一般的なレベルの増加、組織の分化、自然免疫および獲得免疫の応答の改善と密接に関連しています。 しかし、円口類 (ヤツメウナギとヌタウナギ) - 生きている脊椎動物の最下層の分類群 - ではすでに、補体系は代替経路とレクチン経路によって表されており、進化的により高度な軟骨魚類では、補体活性化の古典的な経路が初めて現れています。

古典経路およびレクチン経路のコンバターゼはフラグメント C4 と C2 - C4b2a の組み合わせですが、代替経路のコンバターゼは C3 と FB - C3bBb の複合体です。 両方のコンバターゼによって C3 から切断されたフラグメント C3b は、標的膜に結合し、焦点になります 追加教育 C3b - カスケードのこの段階は、増幅ループと呼ばれます。

米。 1.補体活性化の古典経路と代替経路の比較

追加の C3b 分子を追加することにより、両方の C3 転換酵素を C5 転換酵素に変換できます。C5 転換酵素は、膜溶解複合体の形成につながるカスケードの最初のステップで触媒として機能します。

補体活性化の古典的経路。

補体活性化の古典的な経路は、ほとんどの場合、免疫複合体によって引き起こされます。 その中の最初の酵素複合体の役割は、タンパク質C1を実行します（表1）。

免疫複合体に入る IgG または IgM 分子との C1q 球状ドメインの多点結合は、C1 複合体全体のコンフォメーションの変化を引き起こし、最初の自己触媒的自己活性化を引き起こし、次に他の C1r 分子への変換を引き起こすと考えられています。活性酵素 C1r の 2 つの分子。これらは両方の C1s 分子を切断し、セリン エステラーゼ活性を持つ 2 つの C1s 分子をそれぞれ形成します。

タブ。 1.アクティベーターを補完します。

補体活性化のためのレクチン経路。

古典的なものとほぼ同じですが、抗体とは独立して起動します。

さらに、C1q は直接結合します。 抗体の関与なしで、いくつかの微生物、特にマイコプラズマおよび多くのレトロウイルス（ただしHIVは除く）。

C1 の作用により、C4 が切断されて活性型 C4b が形成されます。

補体 C4 タンパク質には内部チオエーテル結合が含まれており、その位置はチオエーテルを含む C3 サイトと非常に相同です。 C4 が C1s によって切断されると、C4a という 2 つのフラグメントが現れます。 弱いアナフィラキシー活性を持ち、より大きな（不安定、中間）C4b *。 (アスタリスクは、結合部位が活性化されている分子の不安定な状態を示します)。 数ミリ秒以内に、C4b* は近接した求核基によって攻撃されます。 ほとんどの C4b* 分子は加水分解されて、不活性化された iC4b を形成します。 しかし、C4b* は細胞膜分子のアミノ基またはヒドロキシ基と共有結合を形成し、表面に結合した C4b になります。

C4 には、C4A と C4B の 2 つのアイソタイプが知られています。 それらは、主要組織適合性複合体のタンデム遺伝子によってコードされています。 活性化された C4A は主にアミノ基と相互作用し、C4B はヒドロキシ基と相互作用して、それぞれアミド結合とエーテル結合を形成します。 したがって、C4A は主にタンパク質に結合し、C4B は炭水化物に結合します。

細胞表面に結合した C4b は、C2 プロ酵素の結合部位になります (Mg 2+ の存在下)。 結合した C2 は C1s の基質として機能し、C1s を切断して C2b を放出しますが、より大きなフラグメントである C2a は C4b に結合したままになり、古典経路 C3 コンバターゼと呼ばれる酵素複合体である C4b2a になります。

C3-コンベルターゼによる C3 α 鎖の N 末端からの C3a のタンパク質分解切断は、分子の残りの部分 (すなわち C3b*) の構造変化をもたらし、内部チオエーテル結合を非常に不安定にします。 C3b* 内の新しい結合部位になり、近くの求核基と非常に活発に相互作用することができます。 C4b* の場合と同様に、ほとんどの C3b* 分子は加水分解を受けますが、一部の分子は活性化部位のすぐ近くにあるタンパク質や炭水化物に結合します。 C3転換酵素は通常、異物表面または免疫複合体上に形成されるため、C3bは主にそこに蓄積します。 結合した C3b は、いわゆる代替経路増幅ループを介したさらなる補体活性化の焦点となります (図 2)。

米。 2.古典的な補体活性化経路

2 つ目のメカニズムは、古典経路 C3 転換酵素である C4b2a の形成を抑制することです。 液相では、第 I 因子と C4 結合タンパク質 (C4-bp) がこのように作用し、C4b を一緒に切断します。 さらに、C4-bp は C4b2a を C2a と C4b に解離させます。

古典経路に沿った活性化は、補体と宿主細胞の表面との相互作用を抑制することによっても調節されます。 阻害は調節補体タンパク質によって行われます。これは、C3-コンベルターゼ (FUD、CD55)、1 型補体受容体 (CR1、CD35)、および膜補体タンパク質 (MKD、CD46) の解離を促進する因子です。 これらのタンパク質は次のように機能します。

C2 の C4b (FOOD または CR1) への結合を抑制します。

C4b2a の C2a と C4b (FUD と CR1) への解離を引き起こし、加速します。

それらは補因子として作用し、因子 I (ICD または CR1) の作用下で C4b の異化作用を刺激します。

代替経路を介した自発的な補体活性化があります。 「アイドル状態」の代替補体活性化により、血漿中の C3b * の濃度が常に低く維持されます。

補体活性化の古典経路と代替経路の両方が、C3転換酵素の出現につながります。それぞれ、C4b2aとC3bBbです。 古典的な経路は、抗原抗体複合体によるCisの活性化と、その後の活性化されたC1によるC4およびC2成分の切断から始まります。 より小さいフラグメント、C4a および C2b が放出され、より大きいフラグメントが C4b2a を形成します。 コンポーネント C4 および C2 は、Cis に類似したレクチン経路タンパク質である MAP (マンナン結合レクチン関連セリン プロテイナーゼ)、および MSL (血清マンナン結合レクチン) によっても活性化されます。 代替経路の最初の段階で、「アイドル」活性化の結果として出現し、表面に結合した C3b タンパク質が因子 B と結合し、因子 D がそこから小さな断片 Ba を切断します。 大きなフラグメント B、つまり Bb は C3b に結合したままで、C3bBb - C3 コンバターゼを形成し、追加の C3 分子を切断します (正のフィードバック機構)。 補体活性化表面 (例えば、微生物) は C3b を安定化し、因子 B に結合できるようにします。これにより、補体の代替活性化がさらに促進されます。 古典経路および代替経路の C3 転換酵素はさらに C3b に結合し、補体系の次の成分である C5 を活性化する C5 転換酵素 (それぞれ C4b2a3b および C3bBb3b) と呼ばれる酵素複合体を形成します。

積極的に補体を活性化する表面は保護と呼ばれます。 , それらに関連する C3b はタンパク質分解から保護されているためです。 細菌細胞の膜に似た異物表面は、C3 を「保護」します。これは、C3 に結合すると、H 因子よりも B 因子に対してより高い求心性を示し、おそらくより安定したコンバターゼを形成するからです。 さらに、外来表面には、補体活性化を阻害する宿主調節タンパク質がありません。

図4古典的、レクチンおよび代替メカニズムによる補体活性化の類似段階

「保護」表面への 1 つの C3b 分子の最初の結合に続いて増幅ステップが行われ、その結果、多くの追加の C3b 分子が同じ場所に固定されます。 キーポイント C3bの急速な蓄積は、膜結合C3-コンベルターゼの形成です。

「増幅ループ」

増幅ループは、代替経路を介した補体活性化における正のフィードバック機構です。

C3bBbP 複合体は、多くの新しい C3 分子を切断します。 コンバターゼは「保護」表面に局在しているため、結果として得られる C3b* 分子はそこに結合し、他の場所には結合しません (図 5)。 .

増幅ループは、古典的な (抗体依存性の) 補体活性化の結果として C3b が表面に固定されている場合にも機能します。

図5。「増幅ループ」

増幅メカニズムの調節は生物にとって非常に重要です。 それが機能しない場合、すべての C3 分子が完全に分裂するまで、増幅 (正のフィードバックの原理に従って進行する循環プロセスとして) が行われます。 (これは、調節酵素-因子Iの遺伝性欠乏症の患者で初めて観察されました。因子Iが存在しない場合、増幅ループは、患者の血清のすべてのC3分子のC3bへの変換まで作用します) .

身体自身の細胞の膜では、FUD と CR1 の両方が C3b の放出を伴う C3bBb 複合体の解離を加速します。 CR1 と LAB の両方が、C3b の第 I 因子切断の補因子として機能します。 . まったく同じように、FUD、LAB、および CR1 は、細胞膜に結合すると、C4b2a (古典経路 C3 転換酵素) の活性を調節します。

したがって、表面に結合した C3b の運命は、補体系が自己と非自己を区別する非特異的メカニズムにおける最も重要なステップです。 リンクされた C3b の場合、次の 2 つの可能性があります。

強化: C3b は因子 B に結合してコンバターゼを形成し、これにより、より多くの C3b 分子が同じ表面に固定されます。

阻害: C3b は、因子 H (血漿由来)、CR1、または MKB (表面に結合) の 3 つの補因子のいずれかの関与により、因子 I によって切断されます。

これらの可能性のどれが実現されるかは、C3b を結合した表面の性質に依存します。 . FUD、CR1、および LAB などのそれ自体の分子の自己 (特に細胞) 表面上の存在は、C3 コンバターゼの形成を効果的に制限します。 逆に、細菌細胞膜などの異物表面は、C3b に対する「保護」を提供します。これは、B 因子が H 因子よりも C3b に対する求心性が高いのはその表面上にあるためです。 C3b分子は、別の方法の比較的安定したC3コンベルターゼの形成をもたらします - С3bВbР、同じ領域ですべての新しいC3b分子の結合を引き起こす酵素複合体.

補体活性化の最終段階は、膜溶解複合体の形成です。

C5 コンバターゼによって切断される前に、C5 はその組成中の C3b に選択的に結合します。 古典的経路 C5 コンバターゼは 3 分子複合体 C4b2a3b であり、C4b に共有結合している C3b は、他の細胞表面分子に結合している C3b よりも高い C5 結合定数を持っています。 代替経路の C5-コンベルターゼも 3 分子複合体 - C3bBb3b であり、1 つの C3b が別の C3b に共有結合されています。 C5 が切断されると、C5a の小さなペプチド フラグメントが放出されます - 非常に活性なアナフィラトキシンです。

C5b-9の非酵素的集合によって形成される膜溶解複合体

その後の LMC の形成は、酵素の関与なしで発生します。 C5b コンポーネントは C6 に結合して C5b6 を形成し、C5b6 は C7 と相互作用して C5b67 複合体を形成します。 . C7結合の結果として、親水性C5b6は疎水性複合体C5b67に変換され、脂質二重層に優先的に組み込むことができます。 C8 がこの複合体に追加され、次に最大 14 個の C9 モノマーが連続して追加されます。 その結果、溶菌性「プローブ」または細孔形成分子が形成され、その最初の電子顕微鏡写真が Humphrey と Durmashkin によって取得されました。 . C5b67 に C8 を追加した後、複合体はすでにわずかな溶解活性を示していますが、その完全な発達は重合した C9 に依存しています。

形成された疎水性複合体 C5b67 は、一次補体活性化が起こる細胞表面近くに位置する他の細胞の膜に自発的に組み込むことができます。 この「反応性溶解」プロセスは、規制されていないと、体自身の組織に害を及ぼす可能性があります。 多くのタンパク質は、体自身の細胞の膜に固定される前に液相でC5b67に結合することにより、「反応性溶解」を阻害できます。 血漿中のこれらのタンパク質のうち、S タンパク質、またはビトロネクチンが最も高い濃度で検出されます。 それが形成するSC5b67複合体は、脂質二重層に統合する能力を欠いています。 C5b678 への C8 の付加が液相で発生すると、低密度リポタンパク質 (LDL) に結合するため、この能力は C5b678 複合体にも存在しません。

宿主生物の細胞膜には、LMC の作用による溶解から宿主生物を保護するタンパク質が含まれています。

核を持つ細胞、特に体自身の免疫系の細胞は、LMC が浸透した膜断片のエンドサイトーシスとエキソサイトーシスによって LMC を積極的に除去する能力があるため、赤血球よりも補体依存性溶解に対してより耐性があることは注目に値します。 .

生命体。 それは自然免疫と獲得免疫の両方の重要な要素です。

19世紀末、血清中に殺菌作用のある「因子」が含まれていることが判明。 1896 年、パリのパスツール研究所で働いていた若いベルギー人科学者ジュール・ボルデは、血清中に 2 つの異なる物質が存在することを明らかにしました。血清が加熱されたときのその特性）因子。 結局のところ、熱安定性因子は一部の微生物に対してのみ作用することができましたが、熱不安定性因子は非特異的な抗菌活性を持っていました. 熱不安定因子は後に命名された 補体. 「補完」という用語は、1890 年代後半にポール エールリッヒによって造られました。 エールリッヒは免疫の液性理論の著者であり、免疫学に多くの用語を導入し、後に一般的に受け入れられるようになりました。 彼の理論によれば、免疫応答を担う細胞は、その表面に抗原を認識する受容体を持っています。 現在、これらの受容体を「抗体」と呼んでいます（リンパ球の可変受容体の基礎は、膜に結合したIgDクラスの抗体であり、IgMはあまりありません。対応する抗原が存在しない場合、他のクラスの抗体は細胞に結合しません）。 受容体は、特定の抗原に結合するだけでなく、血清の熱に不安定な抗菌成分にも結合します。 Ehrlich は不耐熱性因子を「補体」と呼びました。これは、血液のこの成分が免疫系の細胞に対して「補体として機能する」ためです。

Ehrlich は、受容体が特定の抗原に結合するのと同じように、多くの補体があり、それぞれが独自の受容体に結合すると信じていました。 対照的に、Bordet は「補体」の種類は 1 つだけであると主張しました。 20世紀の初めに、論争はボルデに有利に解決されました。 補体は、特異的な抗体の関与により、または非特異的な方法で独立して活性化できることが判明しました。

補体は、C1 (3 つのタンパク質の複合体)、C2、C3、...、C9、B 因子、D 因子、および多くの調節タンパク質など、約 20 の相互作用するコンポーネントを含むタンパク質システムです。 これらの成分はすべてモルを持つ可溶性タンパク質です。 重さは 24,000 から 400,000 で、血液と組織液中を循環しています。 補体タンパク質は主に肝臓で合成され、血漿の総グロブリン画分の約 5% を占めます。 ほとんどは、免疫応答 (抗体を含む) によって、または侵入微生物によって直接活性化されるまで (下記参照)、不活性です。 補体活性化の考えられる結果の 1 つは、いわゆる後期成分 (C5、C6、C7、C8、および C9) が、細胞溶解 (溶解、または膜攻撃複合体) を引き起こす大きなタンパク質複合体に順次結合することです。 後期成分の凝集は、初期成分 (C1、C2、C3、C4、因子 B および因子 D) を含む一連の連続したタンパク質分解活性化反応の結果として発生します。 これらの初期成分のほとんどは、タンパク質分解によって順次活性化されるプロ酵素です。 これらのプロ酵素のいずれかが特異的に切断されると、それは活性なタンパク質分解酵素になり、次のプロ酵素を切断します. 活性化された成分の多くは膜にしっかりと結合するため、これらのイベントのほとんどは細胞表面で発生します. このタンパク質分解カスケードの中心的な構成要素は C3 です。 切断によるその活性化は、補体活性化チェーン全体の主要な反応です。 C3 は、クラシックとオルタナティブの 2 つの主な方法でアクティブ化できます。 どちらの場合も、C3 は C3 コンバターゼと呼ばれる酵素複合体によって切断されます。 2 つの異なる経路が異なる C3 コンバターゼの形成につながりますが、どちらもタンパク質分解カスケードの鎖の初期に活性化された 2 つの補体成分の自発的な会合の結果として形成されます。 C3 転換酵素は C3 を 2 つのフラグメントに切断し、そのうち大きい方 (C3b) は C3 転換酵素の隣の標的細胞膜に結合します。 酵素複合体の形成をもたらす 大きいサイズ特異性が変更された - C5-コンベルターゼ。 次に、C5 コンバターゼは C5 を切断し、それによって、C5 から C9 への後期コンポーネントから溶解複合体の自発的なアセンブリを開始します。 活性化された各酵素は、次のプロ酵素の多くの分子を切断するため、初期成分の活性化カスケードがエンハンサーとして機能します。鎖全体の最初で活性化された各分子は、多くの溶解複合体の形成につながります。

補体系は、反応の生化学的カスケードとして機能します。 補体は、古典経路、代替経路、およびレクチン経路の 3 つの生化学的経路によって活性化されます。 3 つの活性化経路はすべて、C3 コンバターゼ (C3 を切断するタンパク質) の異なるバリアントを生成します。 古典的な方法(最初に発見されましたが、進化的には新しい) 活性化するには抗体が必要です (特定の免疫応答、適応免疫)。 別と レクチン経路は、抗体の存在なしで抗原によって活性化できます (非特異的免疫応答、自然免疫)。 3 つのケースすべてにおける補体活性化の結果は同じです。C3 コンバターゼは C3 を加水分解し、C3a と C3b を生成し、補体系要素のさらなる加水分解と活性化イベントのカスケードを引き起こします。 古典経路では、C3転換酵素の活性化にはC4bC2a複合体の形成が必要です。 この複合体は、C1 複合体による C2 と C4 の切断時に形成されます。 次に、C1 複合体は活性化のためにクラス M または G 免疫グロブリンに結合する必要があります.C3b は病原体の表面に結合し、C3b 関連細胞 (オプソニン作用) の食細胞のより大きな「関心」につながります. C5a は、新しい免疫細胞を補体活性化領域に誘引するのに役立つ重要な化学誘引物質です。 C3a と C5a はどちらもアナフィラキシー活性を持ち、マスト細胞の脱顆粒を直接引き起こします (その結果、炎症性メディエーターが放出されます)。 C5b は、C5b、C6、C7、C8、およびポリマー C9 からなる膜侵襲複合体 (MAC) の形成を開始します。 MAC は、補体活性化の細胞溶解性の最終産物です。 MAC は、標的細胞の浸透圧溶解を引き起こす膜貫通チャネルを形成します。 マクロファージは、補体系によって標識された病原体を飲み込みます。

因子 C3b の分解中に形成される因子 C3e は、好中球の移動を引き起こす能力を持っています。 骨髄、そしてこの場合、白血球増加症の原因になります。

古典的なパスは、複合体の活性化によって引き起こされます C1(1 つの C1q 分子と 2 つの C1r および C1s 分子が含まれます)。 C1 複合体は、C1q を介して、抗原に関連するクラス M および G 免疫グロブリンに結合します。 六量体C1qは、開いていないチューリップの花束のような形をしており、その「芽」は抗体のα部位に結合することができます. この経路を開始するには単一の IgM 分子で十分ですが、IgG 分子による活性化は効率が悪く、より多くの IgG 分子が必要です。

С1q病原体の表面に直接結合し、これが C1q 分子の構造変化を引き起こし、C1r セリンプロテアーゼの 2 つの分子の活性化を引き起こします。 それらは C1 (セリンプロテアーゼでもあります) を切断します。 次に、C1 複合体は C4 と C2 に結合し、それらを切断して C2a と C4b を形成します。 C4b と C2a は病原体の表面で互いに結合し、古典経路 C3 転換酵素である C4b2a を形成します。 C3 転換酵素の出現により、C3 が C3a と C3b に分割されます。 C3b は、C2a および C4b とともに、古典経路の C5 コンバターゼを形成します。 C5 は C5a と C5b に切断されます。 C5b は膜に残り、C4b2a3b 複合体に結合します。 次に、C6、C7、C8、C9 が結合し、重合して膜の内側にチューブが現れます。 したがって、浸透圧のバランスが乱れ、膨圧の結果として、細菌は破裂します。 外来細胞はこの方法で破壊されるため、古典的な方法はより正確です。

代替経路は、病原体の表面で直接 C3 が加水分解されることによって引き起こされます。 第 2 経路には因子 B と因子 D が関与しており、それらの助けを借りて C3bBb 酵素が形成されます。 プロテイン P はそれを安定化させ、その長期的な機能を保証します.さらに、PC3bBb は C3 を活性化し、その結果、C5-コンベルターゼが形成され、膜攻撃複合体の形成がトリガーされます。 終末補体成分のさらなる活性化は、補体活性化の古典的経路と同じ方法で起こる。 C3bBb 複合体の液体では、B は H 因子に置き換えられ、失活化合物 (H) の影響下で C3bi に変換されます。 微生物が体内に入ると、C3bBb複合体が膜上に蓄積し始め、C3のC3bとC3aへの分裂を触媒し、C3bの濃度を大幅に増加させます。 別の C3b 分子がプロパーディン + C3bBb 複合体に結合します。 得られた複合体は、C5 を C5a と C5b に切断します。 C5b は膜に残ります。 因子 C6、C7、C8、および C9 が交互に追加された MAC のさらなるアセンブリがあります。 C9 と C8 が結合した後、C9 重合が起こり (最大 18 個の分子が互いに架橋されます)、細菌膜を貫通する管が形成され、水がポンプで送り込まれ、細菌が破裂します。

代替経路は次の点で古典的なものとは異なります: 補体系の活性化は免疫複合体の形成を必要としません; それは最初の補体成分 - C1、C2、C4 の関与なしに起こります。 また、抗原の出現直後に機能するという点でも異なります-その活性化剤は、細菌の多糖類とリポ多糖類（マイトジェンです）、ウイルス粒子、腫瘍細胞です。

レクチン経路は、補体系の活性化の古典的経路と相同性があります。 マンノース結合レクチン (MBL) を使用します。これは、古典的な C1q 活性化経路に類似したタンパク質であり、膜上のマンノース残基やその他の糖に結合し、さまざまな病原体の認識を可能にします。 MBLはコレクチンタンパク質群に属する血清タンパク質で、主に肝臓で合成され、病原体の表面に直接結合することで補体カスケードを活性化することができます。

血清中で、MBL は MASP-I および MASP-II (マンナン結合レクチン関連セリン プロテアーゼ、MBL 結合セリン プロテアーゼ) と複合体を形成します。 MASP-I と MASP-II は、古典的な活性化経路の C1r と C1s に非常に類似しており、進化上の共通の祖先を持つ可能性があります。 MBL のいくつかの活性部位が、病原体のリン脂質二重層上の方向付けられたマンノース残基に特定の方法で結合すると、MASP-I と MASP-II が活性化され、C4 タンパク質が C4a と C4b に切断され、C2 タンパク質が C2a と C2b に切断されます。 . 次に、C4b と C2a は病原体の表面で結合して C3 転換酵素を形成し、C4a と C2b は免疫系の細胞の化学誘引物質として機能します。

補体系は宿主組織にとって非常に危険な場合があるため、その活性化を適切に制御する必要があります。 ほとんどのコンポーネントは複合体の一部としてのみアクティブですが、それらのアクティブなフォームは非常に短い時間しか存在できません。 この間に複合体の次のコンポーネントと会わない場合、アクティブなフォームは複合体との接続を失い、非アクティブになります。 いずれかの成分の濃度が閾値を下回っている場合（重要）、補体系の働きは生理学的な結果にはつながりません。 補体系は、補体系タンパク質自体よりもさらに高い濃度で血漿中に見出される特別なタンパク質によって調節されています。 同じタンパク質が体自身の細胞の膜に存在し、補体系のタンパク質による攻撃からそれらを保護します.

補体系は、多くの免疫関連疾患で大きな役割を果たしています。

免疫複合体疾患では、補体は主に次の 2 つの方法で炎症を引き起こします。

エボラ出血熱に感染してから最初の数時間で、補体系がブロックされます

補体とその活性化

備考1

補体- これは、細胞質と細胞の表面に存在する 30 以上のタンパク質の複雑なシステムです。

補体は、さまざまな特定の刺激によって活性化される一連の酵素です。 この場合、高速で倍増した応答が形成されます。一次シグナルがカスケード プロセスを開始し、1 つの反応の生成物が次の反応の酵素触媒として機能します。

補完は大事 整数部活性化産物または切断産物には多くの保護機能があるため、自然免疫システム。

多くの補体成分は、記号「C」と、それらの発見の年表に対応する番号で指定されています。

補体系のいくつかの構成要素の簡単な説明

補体の他の成分と比較して、体内のほとんどの成分には、最も重要な機能を果たす成分C3が含まれています。

備考2

通常の状態では、$C3$ タンパク質は絶えず切断され、機能的に類似した分子を形成します。 続いて、他の補体成分である因子Bと相互作用し、マグネシウムイオンの存在下で、新しい重要な酵素活性を持つ新しいタンパク質が形成されます - それは$C3$変換酵素です.

$C3$ の切断は、病原性微生物の排除に重要な役割を果たします。

感染中、$C3$ コンバターゼは安定し、補体は代替経路を介して活性化されます。

• 多数の微生物の存在下では、$C3$-コンベルターゼ活性が現れます。
• 形成された たくさんの$C3$ 切断産物;
• 微生物細胞の表面に結合します。
• 結合したコンバターゼはプロパーディンタンパク質の影響を受け、より安定化に寄与します。
• 大量の $C3b$ タンパク質が微生物細胞の表面に蓄積します。

1. 微生物の表面炭水化物が血漿タンパク質であるマンノ結合レクチン（MBL）に結合すると、補体が活性化されます。

   • MSL は、細菌細胞の一部であるマンノースやその他の炭水化物の残基に結合します。
   • 一連の反応が開始され、補体活性化に至ります。
   • MSL は、セリンプロテアーゼと相互作用することによって補体を活性化します。
   • $C3$ の活性化は、正のフィードバック機構の作用と膜溶解複合体の形成を開始します。

2. $C3$ 切断によって開始される反応により、膜溶解複合体が形成されます。

   • 一連の変換の結果として、両親媒性分子が形成され、脂質二重層に浸透し、重合して膜溶解複合体 (MLC) を形成します。
   • LMK は膜貫通チャネルを形成し、水と電解質を完全に透過します。
   • 高い細胞内圧とナトリウムイオンの侵入により、水が細胞に入り、溶解につながります。

補体の生体機能

補体は、次の保護機能を実行します。

1. $C3b$ コンポーネントは、補体受容体に結合します。 食細胞は補体成分 $C3b(CR1)$ と $C3bi(CR3)$ の受容体を持っており、微生物細胞の食細胞への付着とその後の食作用を促進します。 微生物細胞による $C3bc$ 結合のプロセスは、オプソニン化と呼ばれます。

2. 補体が活性化されると、生物学的に活性な断片が放出されます。 $C3$ と $C5$ 分子が切断されると、アナフィラトキシンである小さなペプチド $C3a$ と $C5a$ が形成され、多くの重要な機能を果たします。

   • 保護メディエーター (ヒスタミン、腫瘍壊死因子、ロイコトリエン $B4$ など) の放出を引き起こします。
   • 好酸球に影響を与える、$C5a$ - 好中球;
   • 細胞の呼吸活動を刺激します。
   • $C3b$ の表面受容体の発現を増加させます。
   • $5a$ - 好中球に対する強力な走化性剤。
   • 毛細血管内皮に作用し、血管を拡張し、透過性を高めます。

3. 膜溶解補体複合体は膜を損傷します。

4. 補体は、抗体形成の誘導に関与しています。 $C3b$ の受容体は、$B$ 細胞の活動の調節に関与しています。 $B$ 細胞の増殖と抗体の合成は、表面細胞受容体への抗原結合によって誘導される活性化に依存します。 $C3b$ の存在下では、$B$ 細胞の活性化に対する抗原の閾値濃度が低下するため、体内のはるかに低い量の抗原で活性化されます。