Το σύστημα συμπληρώματος: μια επισκόπηση. Λειτουργίες του συστήματος συμπληρώματος

Το συμπλήρωμα είναι το πιο σημαντικό στοιχείο του ανοσοποιητικού συστήματος των σπονδυλωτών και του ανθρώπου, το οποίο παίζει βασικό ρόλο στον χυμικό μηχανισμό άμυνας του οργανισμού έναντι των παθογόνων μικροοργανισμών. Ο όρος εισήχθη για πρώτη φορά από τον Erlich για να αναφέρεται σε ένα συστατικό του ορού αίματος, χωρίς το οποίο εξαφανίστηκαν οι βακτηριοκτόνες του ιδιότητες. Στη συνέχεια, διαπιστώθηκε ότι αυτός ο λειτουργικός παράγοντας είναι ένα σύνολο πρωτεϊνών και γλυκοπρωτεϊνών, οι οποίες, όταν αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και με ένα ξένο κύτταρο, προκαλούν τη λύση του.

Συμπλήρωμα μεταφράζεται κυριολεκτικά ως "συμπλήρωμα". Αρχικά, θεωρήθηκε απλώς ένα ακόμη στοιχείο που παρέχει τις βακτηριοκτόνες ιδιότητες του ζωντανού ορού. Οι σύγχρονες ιδέες σχετικά με αυτόν τον παράγοντα είναι πολύ ευρύτερες. Έχει διαπιστωθεί ότι το συμπλήρωμα είναι ένα πολύ περίπλοκο, λεπτώς ρυθμιζόμενο σύστημα που αλληλεπιδρά τόσο με τους χυμικούς όσο και με τους κυτταρικούς παράγοντες της ανοσολογικής απόκρισης και έχει ισχυρή επίδραση στην ανάπτυξη της φλεγμονώδους απόκρισης.

γενικά χαρακτηριστικά

Στην ανοσολογία, το σύστημα συμπληρώματος είναι μια ομάδα πρωτεϊνών ορού αίματος σπονδυλωτών που εμφανίζουν βακτηριοκτόνες ιδιότητες, που είναι ένας έμφυτος μηχανισμός της χυμικής άμυνας του σώματος έναντι των παθογόνων, ικανός να δρα ανεξάρτητα και σε συνδυασμό με ανοσοσφαιρίνες. Στην τελευταία περίπτωση, το συμπλήρωμα γίνεται ένας από τους μοχλούς μιας συγκεκριμένης (ή επίκτητης) απόκρισης, αφού τα αντισώματα από μόνα τους δεν μπορούν να καταστρέψουν ξένα κύτταρα, αλλά δρουν έμμεσα.

Το αποτέλεσμα της λύσης επιτυγχάνεται λόγω του σχηματισμού πόρων στη μεμβράνη ενός ξένου κυττάρου. Μπορεί να υπάρχουν πολλές τέτοιες τρύπες. Το σύμπλεγμα μεμβράνης-διάτρησης του συστήματος συμπληρώματος ονομάζεται MAC. Ως αποτέλεσμα της δράσης του, η επιφάνεια του ξένου κυττάρου γίνεται διάτρητη, γεγονός που οδηγεί στην απελευθέρωση του κυτταροπλάσματος προς τα έξω.

Το συμπλήρωμα αντιπροσωπεύει περίπου το 10% όλων των πρωτεϊνών του ορού. Τα συστατικά του υπάρχουν πάντα στο αίμα, χωρίς καμία επίδραση μέχρι τη στιγμή της ενεργοποίησης. Όλες οι επιδράσεις του συμπληρώματος είναι αποτέλεσμα διαδοχικών αντιδράσεων - είτε χωρίζουν τις πρωτεΐνες που το αποτελούν είτε οδηγούν στον σχηματισμό των λειτουργικών τους συμπλεγμάτων.

Κάθε στάδιο ενός τέτοιου καταρράκτη υπόκειται σε αυστηρή αντίστροφη ρύθμιση, η οποία, εάν είναι απαραίτητο, μπορεί να σταματήσει τη διαδικασία. Τα συστατικά του ενεργοποιημένου συμπληρώματος παρουσιάζουν ένα ευρύ φάσμα ανοσολογικών ιδιοτήτων. Ταυτόχρονα, οι επιπτώσεις μπορεί να έχουν τόσο θετικές όσο και αρνητικές επιπτώσεις στον οργανισμό. αρνητικό αντίκτυπο.

Κύριες Λειτουργίες και Επιδράσεις του Συμπληρώματος

Οι ενέργειες του συστήματος ενεργοποιημένου συμπληρώματος περιλαμβάνουν:

• Λύση ξένων κυττάρων βακτηριακής και μη βακτηριακής φύσης. Πραγματοποιείται λόγω του σχηματισμού ενός ειδικού συμπλέγματος που είναι ενσωματωμένο στη μεμβράνη και κάνει μια τρύπα σε αυτήν (τρυπάει).
• Ενεργοποίηση της απομάκρυνσης των ανοσοσυμπλεγμάτων.
• Οψωνοποίηση. Τα συστατικά του συμπληρώματος που προσκολλώνται στις επιφάνειες των στόχων τα καθιστούν ελκυστικά για τα φαγοκύτταρα και τα μακροφάγα.
• Ενεργοποίηση και χημειοτακτική έλξη λευκοκυττάρων στην εστία της φλεγμονής.
• σχηματισμός αναφυλοτοξινών.
• Διευκόλυνση της αλληλεπίδρασης του αντιγόνου παρουσίασης και των Β κυττάρων με τα αντιγόνα.

Έτσι, το συμπλήρωμα έχει μια πολύπλοκη διεγερτική επίδραση σε ολόκληρο το ανοσοποιητικό σύστημα. Ωστόσο, η υπερβολική δραστηριότητα αυτού του μηχανισμού μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την κατάσταση του σώματος. Τα αρνητικά συμπληρώματα περιλαμβάνουν:

• Επιδείνωση της πορείας των αυτοάνοσων νοσημάτων.
• Σηπτικές διεργασίες (υπόκεινται σε μαζική ενεργοποίηση).
• Αρνητική επίδραση στους ιστούς στο επίκεντρο της νέκρωσης.

Τα ελαττώματα στο σύστημα του συμπληρώματος μπορεί να οδηγήσουν σε αυτοάνοσες αντιδράσεις, δηλ. βλάβη στους υγιείς ιστούς του σώματος από το δικό του ανοσοποιητικό σύστημα. Γι' αυτό υπάρχει τόσο αυστηρός έλεγχος πολλαπλών σταδίων της ενεργοποίησης αυτού του μηχανισμού.

Πρωτεΐνες συμπληρώματος

Λειτουργικά, οι πρωτεΐνες του συστήματος συμπληρώματος χωρίζονται σε συστατικά:

• Κλασικός τρόπος (C1-C4).
• Εναλλακτική οδός (παράγοντες D, B, C3b και προπερδίνη).
• Σύμπλεγμα προσβολής μεμβράνης (C5-C9).
• Ρυθμιστική παράταξη.

Οι αριθμοί των C-πρωτεϊνών αντιστοιχούν στην αλληλουχία της ανίχνευσής τους, αλλά δεν αντικατοπτρίζουν τη σειρά ενεργοποίησής τους.

Οι ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος περιλαμβάνουν:

• Παράγοντας H.
• C4 πρωτεΐνη δέσμευσης.
• Πρωτεΐνη συμπαράγοντα μεμβράνης.
• Συμπληρωματικοί υποδοχείς πρώτου και δεύτερου τύπου.

Το C3 είναι ένα βασικό λειτουργικό στοιχείο, αφού μετά τη διάσπασή του σχηματίζεται ένα θραύσμα (C3b), το οποίο προσκολλάται στη μεμβράνη του κυττάρου στόχου, ξεκινώντας τη διαδικασία σχηματισμού του λυτικού συμπλέγματος και ενεργοποιώντας τον λεγόμενο βρόχο ενίσχυσης ( μηχανισμός θετικής ανάδρασης).

Ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος

Η ενεργοποίηση συμπληρώματος είναι μια κλιμακωτή αντίδραση στην οποία κάθε ένζυμο καταλύει την ενεργοποίηση του επόμενου. Αυτή η διαδικασία μπορεί να συμβεί τόσο με τη συμμετοχή των συστατικών της επίκτητης ανοσίας (ανοσοσφαιρίνες) όσο και χωρίς αυτά.

Υπάρχουν διάφοροι τρόποι ενεργοποίησης του συμπληρώματος, οι οποίοι διαφέρουν ως προς την αλληλουχία των αντιδράσεων και το σύνολο των πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε αυτό. Ωστόσο, όλοι αυτοί οι καταρράκτες οδηγούν σε ένα αποτέλεσμα - τον σχηματισμό μιας κονβερτάσης που διασπά την πρωτεΐνη C3 σε C3a και C3b.

Υπάρχουν τρεις τρόποι για να ενεργοποιήσετε το σύστημα συμπληρώματος:

• Κλασσικός.
• Εναλλακτική λύση.
• Λεκτίνη.

Μεταξύ αυτών, μόνο το πρώτο σχετίζεται με το επίκτητο σύστημα ανοσοαπόκρισης, ενώ τα υπόλοιπα έχουν μη ειδικό χαρακτήρα δράσης.

Σε όλες τις οδούς ενεργοποίησης, διακρίνονται 2 στάδια:

• Έναρξη (ή πραγματικά ενεργοποίηση) - περιλαμβάνει ολόκληρο τον καταρράκτη των αντιδράσεων μέχρι το σχηματισμό της C3 / C5-convertase.
• Κυτταρολυτικό - σημαίνει σχηματισμό συμπλόκου προσβολής μεμβράνης (MCF).

Το δεύτερο μέρος της διαδικασίας είναι παρόμοιο σε όλα τα στάδια και περιλαμβάνει πρωτεΐνες C5, C6, C7, C8, C9. Σε αυτή την περίπτωση, μόνο το C5 υφίσταται υδρόλυση, ενώ τα υπόλοιπα απλώς συνδέονται, σχηματίζοντας ένα υδρόφοβο σύμπλοκο ικανό να ενσωματώσει και να διατρυπήσει τη μεμβράνη.

Το πρώτο στάδιο βασίζεται στη διαδοχική εκτόξευση της ενζυματικής δραστηριότητας των πρωτεϊνών C1, C2, C3 και C4 με υδρολυτική διάσπαση σε μεγάλα (βαριά) και μικρά (ελαφριά) θραύσματα. Οι μονάδες που προκύπτουν συμβολίζονται με μικρά γράμματα α και β. Μερικά από αυτά πραγματοποιούν τη μετάβαση στο κυτταρολυτικό στάδιο, ενώ άλλα παίζουν το ρόλο των χυμικών παραγόντων της ανοσολογικής απόκρισης.

κλασικό τρόπο

Η κλασική οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος ξεκινά με την αλληλεπίδραση του συμπλέγματος ενζύμου C1 με την ομάδα αντιγόνου-αντισώματος. Το C1 είναι ένα κλάσμα 5 μορίων:

• C1q(1).
• C1r(2).
• C1s(2).

Στο πρώτο βήμα του καταρράκτη, το C1q συνδέεται με την ανοσοσφαιρίνη. Αυτό προκαλεί μια διαμορφωτική αναδιάταξη ολόκληρου του συμπλέγματος C1, η οποία οδηγεί στην αυτοκαταλυτική αυτοενεργοποίησή του και στο σχηματισμό του ενεργού ενζύμου C1qrs, το οποίο διασπά την πρωτεΐνη C4 σε C4a και C4b. Σε αυτή την περίπτωση, όλα παραμένουν προσκολλημένα στην ανοσοσφαιρίνη και, ως εκ τούτου, στη μεμβράνη του παθογόνου.

Μετά την εφαρμογή του πρωτεολυτικού αποτελέσματος, η ομάδα αντιγόνου - C1qrs προσαρτά το θραύσμα C4b στον εαυτό της. Ένα τέτοιο σύμπλοκο γίνεται κατάλληλο για σύνδεση με το C2, το οποίο διασπάται αμέσως από το C1s σε C2a και C2b. Ως αποτέλεσμα, δημιουργείται η C3 κονβερτάση C1qrs4b2a, η δράση της οποίας σχηματίζει τη κονβερτάση C5, η οποία πυροδοτεί το σχηματισμό MAC.

Εναλλακτική διαδρομή

Μια τέτοια ενεργοποίηση ονομάζεται αλλιώς αδρανής, αφού η υδρόλυση του C3 λαμβάνει χώρα αυθόρμητα (χωρίς τη συμμετοχή ενδιάμεσων), η οποία οδηγεί στον περιοδικό, χωρίς αιτία σχηματισμό της C3 κονβερτάσης. Μια εναλλακτική διαδρομή πραγματοποιείται όταν το παθογόνο δεν έχει ακόμη σχηματιστεί. Ο καταρράκτης αποτελείται από τις ακόλουθες αντιδράσεις:

1. Τυφλό υδρόλυση του C3 για να σχηματιστεί ένα θραύσμα C3i.
2. Το C3i συνδέεται με τον παράγοντα Β για να σχηματίσει το σύμπλεγμα C3iB.
3. Ο δεσμευμένος παράγοντας Β γίνεται διαθέσιμος για διάσπαση από την D-πρωτεΐνη.
4. Το θραύσμα Ba αφαιρείται και παραμένει το σύμπλεγμα C3iBb, το οποίο είναι η C3 κονβερτάση.

Η ουσία της ενεργοποίησης του τυφλού είναι ότι η C3-convertase είναι ασταθής στην υγρή φάση και υδρολύεται γρήγορα. Ωστόσο, κατά τη σύγκρουση με τη μεμβράνη του παθογόνου, σταθεροποιείται και ξεκινά το κυτταρολυτικό στάδιο με το σχηματισμό MAC.

μονοπάτι λεκτίνης

Η οδός της λεκτίνης μοιάζει πολύ με την κλασική. Η κύρια διαφορά έγκειται στο πρώτο βήμα της ενεργοποίησης, το οποίο πραγματοποιείται όχι μέσω αλληλεπίδρασης με ανοσοσφαιρίνη, αλλά μέσω της δέσμευσης του C1q στις τερματικές ομάδες μαννάνης που υπάρχουν στην επιφάνεια των βακτηριακών κυττάρων. Η περαιτέρω ενεργοποίηση πραγματοποιείται εντελώς πανομοιότυπα με την κλασική διαδρομή.

ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΑΚΑΔΗΜΙΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ

ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΑΚΑΔΗΜΙΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ

K. P. Kashkin, L. N. Dmitrieva

ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ: ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ (Διάλεξη)

Τμήμα Ανοσολογίας της Ρωσικής ιατρική ακαδημίαμεταπτυχιακή εκπαίδευση του Υπουργείου Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας, Μόσχα

Η προστασία του σώματος από ξένους παράγοντες πραγματοποιείται με τη συμμετοχή πολλών λεγόμενων μη ειδικών για το αντιγόνο κυτταρικών και χυμικών παραγόντων ανοσίας. Τα τελευταία αντιπροσωπεύονται από διάφορες πρωτεΐνες και πεπτίδια αίματος. υπάρχει και σε άλλα σωματικά υγρά. Οι ειδικοί για το χυμικό αντιγόνο παράγοντες ανοσίας είτε έχουν οι ίδιοι αντιμικροβιακές ιδιότητες είτε είναι ικανοί να ενεργοποιήσουν άλλους χυμικούς και κυτταρικούς μηχανισμούς της ανοσολογικής άμυνας του οργανισμού.

Το 1894 οι V. I. Isaev και R. Pfeiffer έδειξαν ότι ο φρέσκος ορός αίματος ανοσοποιημένων ζώων έχει βακτηριολυτικές ιδιότητες. Αργότερα, αυτός ο αντιμικροβιακός παράγοντας ορού ονομάστηκε αλεξίνη (ελληνικά alexo - προστατεύω, αντανακλώ) ή συμπλήρωμα και χαρακτηρίστηκε ως θερμοευαίσθητος παράγοντας που εξασφαλίζει τη λύση των μικροβίων στον ανοσοποιητικό ορό, καθώς και τη λύση των ερυθροκυττάρων που ευαισθητοποιούνται από αντισώματα.

Σύμφωνα με το σύγχρονο ιδέες,Το συμπλήρωμα είναι ένα σύστημα πρωτεϊνών ορού που μπορεί να ενεργοποιηθεί ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης ορισμένων από τα αρχικά συστατικά του συστήματος με σύμπλοκα αντιγόνου-αντισώματος ή με άλλα μόρια που ενεργοποιούν το σύστημα.

Οι πρωτεΐνες του συστήματος συμπληρώματος αντιπροσωπεύονται από 13 γλυκοπρωτεΐνες πλάσματος αίματος. Το σύστημα ρυθμίζεται από επτά πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος και ένα πλήθος πρωτεϊνών και υποδοχέων που σχετίζονται με τις κυτταρικές μεμβράνες.

Στη βιβλιογραφία, το σύστημα συμπληρώματος συμβολίζεται με το λατινικό γράμμα C», ενώ σε επιμέρους στοιχεία δίνονται επιπλέον αραβικοί αριθμοί (Cl, C2, C3, κ.λπ.) ή κεφαλαία γράμματα (παράγοντες: B, D): συμπληρωματικές υπομονάδες, επίσης ως προϊόντα διάσπασης ή ενεργοποίησης συστημάτων πρωτεϊνών - επιπλέον με μικρά λατινικά γράμματα (για παράδειγμα: Clq, C3a, C3b, κ.λπ.).

Οι ενεργοποιημένες μορφές συστατικών του συμπληρώματος μπορούν να υποδεικνύονται με ένα χτύπημα από πάνω (Cl, C3, B, κ.λπ.). Η αρίθμηση των συστατικών C" αντιστοιχεί στη χρονολογία της ανακάλυψής τους και δεν συμπίπτει πάντα με τη σειρά εμπλοκής των συστατικών στην αντίδραση ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος.

Η ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος συμβαίνει ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης ορισμένων πρωτεϊνών του συστήματος συμπληρώματος που κυκλοφορούν στο αίμα με παράγοντες ενεργοποίησης. Μια τέτοια αλληλεπίδραση αλλάζει τη δομική δομή των μορίων των αντίστοιχων συστατικών του συμπληρώματος, έτσι ώστε τα μόρια πρωτεΐνης να ανοίγουν περιοχές που μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τα επόμενα συστατικά του συστήματος, να τα σταθεροποιήσουν και μερικές φορές να τα χωρίσουν.

Αυτός ο «καταρράκτης» τύπος ενεργοποίησης είναι χαρακτηριστικός τόσο του συστήματος του συμπληρώματος όσο και πολλών άλλων συστημάτων πρωτεΐνης αίματος. Όταν το σύστημα του συμπληρώματος ενεργοποιείται, οι διαλυτές στο πλάσμα φυσικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος «καταναλώνονται» και στερεώνονται σε διάφορους αδιάλυτους φορείς (συσσωματώματα μορίων, κυτταρικές επιφάνειες κ.λπ.).

Κλασική οδός ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος

Είναι γνωστά δύο κύρια μονοπάτια ενεργοποίησης συμπληρώματος - η κλασική, που ανακαλύφθηκε πρώτα και η εναλλακτική, που καθιερώθηκε αργότερα. Η κλασική οδός διαφέρει από την εναλλακτική στο ότι η ενεργοποίηση του συστήματος ξεκινά από το υποσυστατικό Clq του συμπληρώματος ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης του Clq με το τμήμα Fc του διαμορφωτικά τροποποιημένου αίματος IgG και IgM. Οι διαμορφωτικές αλλαγές στα θραύσματα Fc σε IgG και IgM συμβαίνουν όταν αυτές οι ανοσοσφαιρίνες αίματος αλληλεπιδρούν με αντιγόνα, καθώς και τεχνητά ως αποτέλεσμα θερμικής (63°C, 10 λεπτά) ή χημικής (διαζοβενζιδίνης) επεξεργασίας των ανοσοσφαιρινών.

Ανάλογα με τον ρόλο που διαδραματίζουν μεμονωμένα συστατικά του συμπληρώματος στη διαδικασία ενεργοποίησης και διασφάλισης της λειτουργίας του συστήματος, οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος μπορούν να χωριστούν σε διάφορα μπλοκ: αναγνώριση (Cl), ενεργοποίηση του συστήματος (C2, C4, C3) και επίθεση στις κυτταρικές μεμβράνες. (C5, C6, C7, C8, C9). Οι ιδιότητες των πρωτεϊνών που περιλαμβάνονται σε αυτές τις ομάδες συνοψίζονται στον Πίνακα. I. Η ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος με τον κλασικό τρόπο ξεκινά με το υποσυστατικό Clq του συμπληρώματος, διαμορφωτικές αλλαγές στα μόρια των οποίων «πυροδοτούν» αυτή τη διαδικασία (Εικ. 1). Το Clq είναι μια γλυκοπρωτεΐνη ορού κατασκευασμένη από 18 πολυπεπτιδικές αλυσίδες τριών τύπων: Α, Β και Γ. Οι αλυσίδες Α, Β και Γ από το Ν-άκρο των αλυσίδων ενώνονται για να σχηματίσουν έξι σφαιρικές κεφαλές. Οι ίδιες οι αλυσίδες Α, Β και Γ συγκρατούνται μεταξύ τους με δισουλφιδικούς δεσμούς, σχηματίζοντας έξι τριπλές έλικες που μοιάζουν με κολλαγόνο. Τα C-άκρα των πολυπεπτιδικών αλυσίδων και των έξι ελίκων Clq συγκρατούνται μαζί. Το σχήμα του μορίου Clq μοιάζει με μαλάκιο με έξι πλοκάμια (Εικ. 2). Όπως το κολλαγόνο, το Clq περιέχει μεγάλες ποσότητες γλυκίνης, υδροξυπρολίνης και υδροξυλυσίνης. Περίπου το 8% της μάζας Clq αποτελείται από υδατάνθρακες, μεταξύ των οποίων κυριαρχούν τα υπολείμματα γλυκοσυλγαλακτοζυλίου. Το Clq δεν έχει ενζυματική δραστηριότητα, αλλά με τη βοήθεια των έξι νημάτων τριών ελίκων που μοιάζουν με κολλαγόνο - "πλοκάμια" - αλληλεπιδρά τόσο με σύμπλοκα C1r όσο και με υποσυστατικά Cls του συμπληρώματος που κυκλοφορούν στο αίμα (τμήματα νημάτων μεταξύ των σφαιρικών κεφαλών και το κεντρικό τμήμα του μορίου Clq), και με περιοχές Fc διαμορφωτικά αλλαγμένων μορίων IgG και IgM (σφαιρικές κεφαλές στα ελεύθερα άκρα έξι κλώνων Clq). Απομονωμένο από το αίμα, το συστατικό Clr του συμπληρώματος είναι ένα διμερές (C1Gs), που διασπάται σε δύο μονομερή μόρια C1g σε pH 5,0. Κάθε μονομερές C1r αντιπροσωπεύεται από μια πολυπεπτιδική αλυσίδα 688 υπολειμμάτων αμινοξέων. Η πολυπεπτιδική αλυσίδα του μονομερούς σχηματίζει μια περιοχή στο άκρο του μορίου. Κατά τη διάρκεια του διμερισμού, η θέση δέσμευσης επαφής των μονομερών βρίσκεται μεταξύ αυτών των περιοχών έτσι ώστε το διμερές C1r3 να έχει ασύμμετρο σχήμα "Χ". Το ενεργοποιημένο C1r2 είναι μια πρωτεάση σερίνης και στην κατασκευή του ενεργού

Ρύζι. 1. Ο κλασικός τρόπος ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος.

α - συστατικά συμπληρώματος στην υδατική φάση. σι- εξαρτήματα συμπληρώματος, ακινητοποιημένα στις κυτταρικές μεμβράνες? Ag - αντιγόνα στην κυτταρική μεμβράνη.στο- αντισώματα σεαντίστοιχα αντιγόνα των κατηγοριών IgM και IgG. ΠΑΠΑΡΟΥΝΑ. - σύμπλεγμα προσβολής μεμβράνης.

Κρατική Ακαδημία Κτηνιατρικής της Μόσχας

και τις βιοτεχνολογίες τους. K. I. Scriabin»

στον κλάδο "Ανοσολογία"

«Το Συμπληρωματικό Σύστημα. Λειτουργίες στοιχείων του συστήματος, ρόλος στην έμφυτη και προσαρμοστική ανοσία»

Εκτελέστηκε:

3ο έτος φοιτητής

Τμήμα ημέρας FVM

Μόσχα 2008.

Σχέδιο:

Εισαγωγή……………………………………………………………………………………………………………………..3

Η δομή των πρωτεϊνών του συμπληρώματος……………………………………………………………………..…………….5

Ενεργοποίηση συμπληρώματος……………………………………………………………………..………..…..6

Υποδοχείς συμπληρώματος………………………………………………………………………………………. …..13

Βιολογικές επιδράσεις του συμπληρώματος………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..

Κατάλογος χρησιμοποιημένης βιβλιογραφίας……………………………………………………………………………….20

Εισαγωγή.

Το σύστημα συμπληρώματος είναι ένα σύνθετο σύνολο πρωτεϊνών που υπάρχουν κυρίως στο κλάσμα της β-σφαιρίνης, το οποίο περιλαμβάνει, συμπεριλαμβανομένων των ρυθμιστικών, περίπου 20 συστατικά, τα οποία αντιπροσωπεύουν το 10% των πρωτεϊνών του ορού του αίματος.

Συμπλήρωμα ονοματολογίας συστημάτων.

Οι πρωτεΐνες της εναλλακτικής οδού ενεργοποίησης ονομάζονται παράγοντες και συμβολίζονται με σύμβολα ενός γράμματος. Στο κείμενο, η λέξη παράγοντας συνήθως συντομεύεται στο πρώτο γράμμα F ή παραλείπεται εντελώς. Οι ρυθμιστικές πρωτεΐνες υποδηλώνονται συχνότερα με συντομογραφίες των ονομάτων της λειτουργικής τους δραστηριότητας: για παράδειγμα, μια πρωτεΐνη που επιταχύνει τη διάσταση της C3-convertase της κλασικής οδού έχει το σύμβολο DAF (παράγοντας επιτάχυνσης αποσύνθεσης) ή, στα ρωσικά, FUD (συντελεστής επιτάχυνσης διάστασης).

Οι κυτταρικοί υποδοχείς που δεσμεύουν τα συστατικά του συμπληρώματος ονομάζονται από τις συντμήσεις του συνδέτη τους (π.χ. υποδοχέας C5a) ή ως μόρια-δείκτες στην ονοματολογία του συστήματος CD. Ξεχωριστά αριθμημένοι είναι οι υποδοχείς για τα κύρια θραύσματα C3 ως τύπους υποδοχέων συμπληρώματος 1, 2, 3 και 4 (CR1, CR2, CR3 και CR4). Δυστυχώς, ως αποτέλεσμα αυτού, ορισμένοι υποδοχείς στη σύγχρονη βιβλιογραφία έχουν τρία συνώνυμα, για παράδειγμα, υποδοχέας C3b = CR1 = CD35.

Το σύστημα συμπληρώματος αναφέρεται σε έμφυτους παράγοντες ανοσίας και περιλαμβάνει έναν αριθμό πρωτεϊνών που δρουν διαδοχικά, δηλαδή, έναν καταρράκτη στον οποίο κάθε ένζυμο καταλύει τη δραστηριότητα του επόμενου. Το πιο σημαντικό συστατικό του συμπληρώματος είναι το C3, το οποίο υπάρχει στο πλάσμα στην ίδια συγκέντρωση (1-2 mg/ml) με ορισμένες ανοσοσφαιρίνες. Οι δύο κύριοι τρόποι ενεργοποίησης του συμπληρώματος αντικατοπτρίζουν τα χαρακτηριστικά της συμμετοχής του στις αντιδράσεις της έμφυτης και της επίκτητης ανοσίας. Η κλασική οδός συνδέεται με την επίκτητη ανοσία, καθώς η πρωτεΐνη C1q αλληλεπιδρά με αντισώματα που έχουν συμπλοκοποιηθεί με το αντιγόνο. Η εναλλακτική οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος σχετίζεται με τους μηχανισμούς της έμφυτης ανοσίας, ξεκινώντας από το ανοσοποιητικό Δενειδική δέσμευση του C3b στην επιφάνεια του μικροοργανισμού.

Η δραστικότητα μεμονωμένων συστατικών του συμπληρώματος in vivo μπορεί να απεικονιστεί με παραδείγματα διαταραχών που προκαλούνται από ανεπάρκεια αυτών των πρωτεϊνών. Σε τέτοιους ασθενείς, υπάρχει αυξημένη ευαισθησία σε επαναλαμβανόμενες πυώδεις βακτηριακές λοιμώξεις, καθώς και σε ασθένειες που χαρακτηρίζονται από αυξημένο σχηματισμό αυτοαντισωμάτων και ανοσοσυμπλεγμάτων. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν την ανάγκη για συμπλήρωμα τόσο για αντιβακτηριακή προστασία όσο και για την εξάλειψη ανοσοσυμπλεγμάτων που κατά τα άλλα είναι ικανά να προκαλέσουν αυτοάνοσες και ανοσολογικές ασθένειες.

Ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του συμπληρώματος κατά τη διάρκεια της φλεγμονής, συμβαίνουν τα ακόλουθα:

Οψωνοποίηση μικροοργανισμών και ανοσοσυμπλεγμάτων.

Ενεργοποίηση λευκοκυττάρων;

Λύση των κυττάρων-στόχων .

Οψωνοποίηση Πρόκειται για τη διέγερση της φαγοκυττάρωσης ως αποτέλεσμα της προσκόλλησης των πρωτεϊνών του συμπληρώματος στην επιφάνεια των στόχων (μικρόβια, ανοσοσυμπλέγματα κ.λπ.). Διαθέτοντας υποδοχείς για πρωτεΐνες οψωνοποίησης, τα φαγοκυτταρικά κύτταρα δεσμεύουν στόχους, γεγονός που προκαλεί την ενεργοποίηση των φαγοκυττάρων και την ενδοκυττάρωση ή τη φαγοκυττάρωση των στόχων.

Ενεργοποίηση λευκοκυττάρων Τα πολυμορφοπύρηνα κοκκιοκύτταρα και τα μακροφάγα έχουν ειδικούς υποδοχείς για μικρά θραύσματα πρωτεϊνών συμπληρώματος που σχηματίζονται στην επιφάνεια των στόχων ως αποτέλεσμα μιας σειράς πρωτεολυτικών αντιδράσεων. Διάχυση σε περιβάλλον, αυτά τα θραύσματα προσελκύουν φαγοκύτταρα (κατευθυνόμενη κυτταρική κίνηση, ή χημειοταξία) και, δεσμεύοντας σε αυτά, προκαλούν την ενεργοποίησή τους.

Λύση των κυττάρων-στόχων Ο καταρράκτης του πρωτεολυτικού συμπληρώματος τελειώνει με τη βύθιση ενός υδρόφοβου «ανιχνευτή» στη λιπιδική διπλοστοιβάδα της μεμβράνης του κυττάρου στόχου και την επακόλουθη οσμωτική ρήξη και λύση του.

Το συμπλήρωμα μπορεί να διακρίνει τον «εαυτό» από τον «μη εαυτό»

Η δομή των πρωτεϊνών του συμπληρώματος.

Το συμπλήρωμα είναι ένα σύστημα πεπτιδικών υδρολασών με καταρράκτη δράση, που ονομάζονται από C1 έως C9. Έχει διαπιστωθεί ότι τα περισσότερα από τα συστατικά του συμπληρώματος συντίθενται από ηπατοκύτταρα και άλλους ηπατικούς δείκτες (περίπου 90%, C3, C6, C8, παράγοντας Β, κ.λπ.), καθώς και από μονοκύτταρα/μακροφάγα (C1, C2, C3, C4, C5).

Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος ανήκουν σε διαφορετικές υπεροικογένειες. Οι πρωτεΐνες που ενώνονται σε μια υπεροικογένεια - για παράδειγμα, οι ανοσοσφαιρίνες - έχουν πολλές κοινές δομικές και λειτουργικές ιδιότητες.

Η ταξινόμηση των πρωτεϊνών του συμπληρώματος κατά υπεροικογένειες επιτρέπει την καλύτερη κατανόηση των δομικών και λειτουργικών σχέσεών τους.

Παράγοντας Η - πρωτεΐνη πλάσματος αίματος με επίμηκες μόριο.

Πρωτεΐνη δέσμευσης C4 - μια επταμερής πρωτεΐνη πλάσματος, το μόριο της οποίας έχει σχήμα αράχνης.

Ένας παράγοντας που επιταχύνει τη διάσταση της C3-convertase (FUD, CD55) είναι μια πρωτεΐνη της κυτταρικής μεμβράνης στερεωμένη σε αυτήν σε ένα είδος γλυκοφωσφολιπιδίου "πόδι".

Η πρωτεΐνη συμπαράγοντα μεμβράνης (MCD, CD46) είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που δρα ως συμπαράγοντας για τη διάσπαση του C3b:

Οι υποδοχείς συμπληρώματος τύπου 1 (CR1, CD35) και τύπου 2 (CR2, CD21) είναι κυτταρικοί υποδοχείς με διαμεμβρανικές περιοχές.

Η οικογένεια των ρυθμιστικών πρωτεϊνών του συμπληρώματος κωδικοποιείται από μια ομάδα στενά συνδεδεμένων γονιδίων που βρίσκονται στο χρωμόσωμα 1. Με προφανείς διαφορές στη δομή, όλες αυτές οι πρωτεΐνες περιέχουν την ίδια περιοχή, που αποτελείται από περίπου 60 υπολείμματα αμινοξέων και ονομάζεται σύντομη κοινή επανάληψη. Αυτή η περιοχή μπορεί να εμφανιστεί πολλές φορές στη δομή κάθε μορίου, σχηματίζοντας τη ραχοκοκαλιά του και πιθανώς προσδιορίζοντας την ειδικότητα δέσμευσης. Η σύνθεση αυτών των πρωτεϊνών κωδικοποιείται από ομόλογα, διαδοχικά εξόνια.

Οι έξι πρωτεΐνες που απαρτίζουν αυτή την οικογένεια εκτελούν επίσης έναν αριθμό κοινών λειτουργιών στην ενεργοποίηση του συμπληρώματος: ο παράγοντας H, C4-bp, FUD, LAB και CR1 αναστέλλουν τον σχηματισμό των συμπλεγμάτων C4b2a και C3bBb, δηλ. C3 κονβερτάσες της κλασικής και εναλλακτικής μονοπάτια ενεργοποίησης. Μερικές από αυτές τις πρωτεΐνες έχουν άλλες κοινές λειτουργίες, αλλά όχι πανομοιότυπες, αλλά μόνο εν μέρει επικαλυπτόμενες. Τέτοιες λειτουργίες περιλαμβάνουν: καταστολή της δέσμευσης του C2 στο C4b και του παράγοντα Β στο C3b, επαγωγή της διάστασης του C2a από το C4b και του Bb από το C3b, ενεργώντας ως συμπαράγοντες του παράγοντα I, του ενζύμου που είναι υπεύθυνο για τον καταβολισμό των C3b και C4b.

Πρέπει να σημειωθεί ότι σύντομες κοινές επαναλήψεις βρίσκονται επίσης σε άλλες πρωτεΐνες, οι οποίες, ωστόσο, δεν αλληλεπιδρούν με πρωτεΐνες συμπληρώματος. είναι ένας υποδοχέας για την IL-2, τη β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι και τον παράγοντα XIII του συστήματος πήξης του αίματος.

Η δομή των περισσότερων πρωτεϊνών του συμπληρώματος είναι «μωσαϊκό». Μοριακή βάση της πρωτεϊνικής συγγένειας μέσα σε χρόνουςΟι οικογένειες γίνονται πιο ξεκάθαρες χάρη στον κλώνοκωδικοποιώντας τα γονίδιά τους. Σύμφωνα με τη σύγχρονη αντίληψηniyam, στην πορεία της εξέλιξης ήταν πολλοίδιπλασιασμός των εξονίων και το «ανακάτεμα» τους μεταξύαπό διαφορετικά γονίδια. Όντας ταυτόχρονα στη σύνθεση διαφορετικών γονιδίων, αυτά διπλασιάστηκαντμήματα του DNA έχουν εξελιχθεί παράλληλααξία και λειτουργία, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις η δραστηριότητα χάνεται ή αποκτάται μια νέα.

ενεργοποίηση συμπληρώματος.

Υπάρχουν τρεις οδοί (μηχανισμοί) για την ενεργοποίηση του συμπληρώματος: η κλασική, η λεκτίνη και η εναλλακτική. Όλα αυτά οδηγούν στο σχηματισμό μιας κονβερτάσης που διασπά το C3 σε C3a και C3b, που είναι η κεντρική ροπή οποιουδήποτε από τους καταρράκτες του συμπληρώματος (Εικ. 1).

Στα σπονδυλωτά, η επιπλοκή του συστήματος συμπληρώματος συμβαδίζει με την αύξηση του γενικού επιπέδου οργάνωσης, τη διαφοροποίηση των ιστών και τη βελτίωση των αποκρίσεων της έμφυτης και της επίκτητης ανοσίας. Ωστόσο, ήδη στα κυκλοστομικά (λαμπρέια και πείρους) - τη χαμηλότερη ταξινόμηση των ζωντανών σπονδυλωτών - το σύστημα συμπληρώματος αντιπροσωπεύεται από εναλλακτικές οδούς και μονοπάτια λεκτίνης, και σε εξελικτικά πιο προηγμένα χόνδρινα ψάρια, εμφανίζεται για πρώτη φορά η κλασική οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος.

Η κονβερτάση των οδών της κλασικής και της λεκτίνης είναι ένας συνδυασμός θραυσμάτων C4 και C2 - C4b2a, ενώ η κονβερτάση της εναλλακτικής οδού είναι ένα σύμπλεγμα C3 με FB - C3bBb. Το θραύσμα C3b, το οποίο αποκόπτεται από το C3 και από τις δύο κονβερτάσες, συνδέεται με τη μεμβράνη στόχο και γίνεται η εστία επιπρόσθετη εκπαίδευση C3b - αυτό το στάδιο του καταρράκτη ονομάζεται βρόχος ενίσχυσης.

Ρύζι. 1.Σύγκριση κλασικών και εναλλακτικών οδών ενεργοποίησης συμπληρώματος

Με την προσθήκη ενός επιπλέον μορίου C3b, και οι δύο κονβερτάσες C3 μπορούν να μετατραπούν σε C5 κονβερτάση, η οποία λειτουργεί ως καταλύτης στο πρώτο βήμα του καταρράκτη που οδηγεί στον σχηματισμό ενός συμπλόκου λύσης μεμβράνης.

Η κλασική οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος.

Η κλασική οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος πυροδοτείται συχνότερα από ανοσοσυμπλέγματα. ο ρόλος του πρώτου συμπλέγματος ενζύμων σε αυτό εκτελεί την πρωτεΐνη C1 (πίνακας 1).

Υποτίθεται ότι η δέσμευση πολλαπλών σημείων των σφαιρικών περιοχών C1q με μόρια IgG ή IgM που εισέρχονται σε ανοσοσύμπλεγμα οδηγεί σε αλλαγή στη διαμόρφωση ολόκληρου του συμπλέγματος C1, προκαλώντας αυτοκαταλυτική αυτοενεργοποίηση πρώτα ενός και στη συνέχεια των άλλων μορίων C1r με τη μετατροπή τους σε δύο μόρια του ενεργού ενζύμου C1r, τα οποία διασπούν και τα δύο μόρια C1s με το σχηματισμό, αντίστοιχα, δύο μορίων C1s με δραστικότητα εστεράσης σερίνης.

Αυτί. 1.ενεργοποιητές συμπληρώματος.

Η οδός λεκτίνης για την ενεργοποίηση του συμπληρώματος.

Είναι σχεδόν πανομοιότυπο με το κλασικό, αλλά ξεκινά ανεξάρτητα από τα αντισώματα.

Επιπλέον, το C1q συνδέεται άμεσα, δηλ. χωρίς τη συμμετοχή αντισωμάτων, με ορισμένα μικρόβια, ιδιαίτερα με μυκόπλασμα και έναν αριθμό ρετροϊών (αλλά όχι HIV).

Υπό τη δράση του C1, το C4 διασπάται για να σχηματίσει ενεργοποιημένο C4b

Η πρωτεΐνη C4 του συμπληρώματος περιέχει έναν εσωτερικό δεσμό θειοαιθέρα, η θέση του οποίου είναι εξαιρετικά ομόλογη με τη θέση C3 που περιέχει θειοαιθέρα. Όταν το C4 διασπάται από το C1s, εμφανίζονται δύο θραύσματα: C4a. με ασθενή αναφυλακτική δραστηριότητα και μεγαλύτερη (ασταθή, ενδιάμεση), C4b *. (Ο αστερίσκος δείχνει την ασταθή κατάσταση του μορίου στο οποίο ενεργοποιείται η θέση δέσμευσης). Μέσα σε λίγα χιλιοστά του δευτερολέπτου, το C4b* δέχεται επίθεση από πυρηνόφιλες ομάδες που βρίσκονται σε κοντινή απόσταση. Τα περισσότερα μόρια C4b* υδρολύονται για να σχηματίσουν απενεργοποιημένο iC4b. Ωστόσο, το C4b* μπορεί να σχηματίσει ομοιοπολικούς δεσμούς με αμινο ή υδροξυ ομάδες μορίων κυτταρικής μεμβράνης, μετατρέποντας σε C4b δεσμευμένο στην επιφάνεια.

Δύο ισότυποι του C4 είναι γνωστοί - C4A και C4B. Κωδικοποιούνται από διαδοχικά γονίδια του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας. Το ενεργοποιημένο C4A αλληλεπιδρά κυρίως με αμινομάδες και το C4B αλληλεπιδρά με ομάδες υδροξυλίου, σχηματίζοντας δεσμούς αμιδίου και αιθέρα, αντίστοιχα. Έτσι, το C4A συνδέεται κυρίως με τις πρωτεΐνες και το C4B με τους υδατάνθρακες.

Το C4b που δεσμεύεται στην κυτταρική επιφάνεια γίνεται, με τη σειρά του, η θέση δέσμευσης για το προένζυμο C2 (παρουσία Mg 2+). Το δεσμευμένο C2 χρησιμεύει ως υπόστρωμα για το C1s, το οποίο το διασπά για να απελευθερώσει το C2b, ενώ το μεγαλύτερο θραύσμα, το C2a, παραμένει προσκολλημένο στο C4b, με αποτέλεσμα το C4b2a, ένα σύμπλεγμα ενζύμων που ονομάζεται κλασική οδός C3 κονβερτάση.

Η πρωτεολυτική διάσπαση του C3a από το Ν-άκρο της C3 α-αλυσίδας από την C3-convertase οδηγεί σε μια διαμορφωτική αλλαγή στο υπόλοιπο τμήμα του μορίου (δηλ. C3b*), καθιστώντας τον εσωτερικό δεσμό θειοαιθέρα πολύ ασταθή. Γίνεται μια νέα θέση δέσμευσης εντός του C3b*, ικανή να αλληλεπιδρά πολύ ενεργά με κοντινές πυρηνόφιλες ομάδες. Όπως και στην περίπτωση του C4b*, τα περισσότερα από τα μόρια C3b* υφίστανται υδρόλυση, ωστόσο, ορισμένα μόρια συνδέονται με πρωτεΐνες και υδατάνθρακες που βρίσκονται σε άμεση γειτνίαση με το σημείο ενεργοποίησης. Δεδομένου ότι η C3 κονβερτάση σχηματίζεται συνήθως σε μια ξένη επιφάνεια ή σε ανοσοσυμπλέγματα, η C3b συσσωρεύεται κυρίως εκεί. Το δεσμευμένο C3b γίνεται στη συνέχεια το επίκεντρο για περαιτέρω ενεργοποίηση συμπληρώματος μέσω του λεγόμενου βρόχου ενίσχυσης εναλλακτικής διαδρομής (Εικ. 2).

Ρύζι. 2.Κλασική οδός ενεργοποίησης συμπληρώματος

Ο δεύτερος μηχανισμός είναι η καταστολή του σχηματισμού της κλασικής οδού C3 κονβερτάσης, C4b2a. Στην υγρή φάση, ο παράγοντας Ι και η πρωτεΐνη που δεσμεύει το C4 (C4-bp) δρουν με αυτόν τον τρόπο, διασπώντας το C4b μεταξύ τους. Επιπλέον, το C4-bp προκαλεί τη διάσταση του C4b2a σε C2a και C4b.

Η ενεργοποίηση κατά μήκος της κλασικής οδού ρυθμίζεται επίσης με την καταστολή της αλληλεπίδρασης του συμπληρώματος με την επιφάνεια των κυττάρων ξενιστών. Η αναστολή πραγματοποιείται από ρυθμιστικές πρωτεΐνες συμπληρώματος: ένας παράγοντας που επιταχύνει τη διάσταση της C3-convertase (FUD, CD55), των υποδοχέων του συμπληρώματος τύπου 1 (CR1, CD35) και της πρωτεΐνης συμπαράγοντα μεμβράνης (MKD, CD46). Αυτές οι πρωτεΐνες δρουν ως εξής:

Καταστέλλει τη σύνδεση του C2 στο C4b (FOOD ή CR1).

Προκαλέστε και επιταχύνετε τη διάσταση του C4b2a σε C2a και C4b (FUD και CR1).

Δρουν ως συμπαράγοντες, διεγείροντας τον καταβολισμό του C4b υπό τη δράση του παράγοντα Ι (ICD ή CR1).

Υπάρχει αυθόρμητη ενεργοποίηση συμπληρώματος μέσω μιας εναλλακτικής οδού. Η ενεργοποίηση εναλλακτικού συμπληρώματος σε «ρελαντί» διατηρεί συνεχώς μια μικρή συγκέντρωση C3b * στο πλάσμα του αίματος.

Τόσο η κλασική όσο και η εναλλακτική οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος οδηγούν στην εμφάνιση της κονβερτάσης C3: C4b2a και C3bBb, αντίστοιχα. Η κλασική οδός ξεκινά με την ενεργοποίηση του Cis από το σύμπλεγμα αντιγόνου-αντισώματος και την επακόλουθη διάσπαση των συστατικών C4 και C2 από τα ενεργοποιημένα C1s. μικρότερα θραύσματα, C4a και C2b, απελευθερώνονται και μεγαλύτερα σχηματίζουν C4b2a. Τα συστατικά C4 και C2 μπορούν επίσης να ενεργοποιηθούν από το MAP (μαννάνη που συνδέεται με τη λεκτίνη πρωτεϊνάση σερίνης), μια πρωτεΐνη της οδού λεκτίνης παρόμοια με το Cis και το MSL (λεκτίνη που δεσμεύει τη μαννάνη ορού). Στα πρώτα στάδια της εναλλακτικής οδού, η πρωτεΐνη C3b που προέκυψε ως αποτέλεσμα της «αδρανούς» ενεργοποίησης και δεσμεύτηκε στην επιφάνεια συνδυάζεται με τον παράγοντα Β, από τον οποίο ο παράγοντας D αποκόπτει ένα μικρότερο θραύσμα, το Ba. Μεγάλο θραύσμα Β, δηλ. Το Bb παραμένει συνδεδεμένο με το C3b, σχηματίζοντας C3bBb - C3 κονβερτάση, η οποία διασπά επιπλέον μόρια C3 (μηχανισμός θετικής ανάδρασης). Μια επιφάνεια που ενεργοποιεί το συμπλήρωμα (π.χ. μικροοργανισμοί) σταθεροποιεί το C3b, επιτρέποντάς του να συνδεθεί με τον παράγοντα Β. Αυτό προάγει περαιτέρω εναλλακτική ενεργοποίηση συμπληρώματος. Οι κονβερτάσες C3 των κλασικών και εναλλακτικών οδών μπορούν επιπλέον να προσκολλήσουν το C3b, σχηματίζοντας ενζυμικά σύμπλοκα που ονομάζονται C5 κονβερτάσες (C4b2a3b και C3bBb3b, αντίστοιχα), τα οποία ενεργοποιούν το επόμενο συστατικό του συστήματος συμπληρώματος, το C5.

Οι επιφάνειες που ενεργοποιούν ενεργά το συμπλήρωμα ονομάζονται προστατευτικές. , αφού το C3b που σχετίζεται με αυτά προστατεύεται από την πρωτεόλυση. Η ξένη επιφάνεια, παρόμοια με τη μεμβράνη ενός βακτηριακού κυττάρου, «προστατεύει» το C3, επειδή, έχοντας δεσμευτεί σε αυτό, εμφανίζει υψηλότερη προσαγωγή στον παράγοντα Β παρά στον παράγοντα Η και πιθανότατα σχηματίζει μια πιο σταθερή κονβερτάση. Επιπλέον, η ξένη επιφάνεια στερείται ρυθμιστικών πρωτεϊνών του ξενιστή που αναστέλλουν την ενεργοποίηση του συμπληρώματος.

Εικ.4Ανάλογα στάδια ενεργοποίησης συμπληρώματος με κλασικούς μηχανισμούς, λεκτίνης και εναλλακτικούς μηχανισμούς

Η αρχική προσάρτηση ενός μορίου C3b στην «προστατευτική» επιφάνεια ακολουθείται από ένα βήμα ενίσχυσης, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα πολλά πρόσθετα μόρια C3b να στερεώνονται στην ίδια θέση. σημείο κλειδίγια την ταχεία συσσώρευση του C3b είναι ο σχηματισμός της συνδεδεμένης με τη μεμβράνη C3-κονβερτάσης.

"Βρόχος ενίσχυσης"

Ο βρόχος ενίσχυσης είναι ένας μηχανισμός θετικής ανάδρασης στην ενεργοποίηση του συμπληρώματος μέσω μιας εναλλακτικής οδού.

Το σύμπλεγμα C3bBbP διασπά πολλά νέα μόρια C3. Εφόσον η κονβερτάση εντοπίζεται στην «προστατευτική» επιφάνεια, τα προκύπτοντα μόρια C3b* θα δεσμευτούν εκεί και όχι σε οποιοδήποτε άλλο μέρος (Εικ. 5) .

Ο βρόχος ενίσχυσης λειτουργεί επίσης όταν το C3b στερεώνεται στην επιφάνεια ως αποτέλεσμα της κλασικής (εξαρτώμενης από το αντίσωμα) ενεργοποίησης του συμπληρώματος.

Εικ.5."Βρόχος ενίσχυσης"

Η ρύθμιση του μηχανισμού ενίσχυσης είναι εξαιρετικά σημαντική για τον οργανισμό. Εάν δεν λειτουργεί, η ενίσχυση (ως μια κυκλική διαδικασία που προχωρά σύμφωνα με την αρχή της θετικής ανάδρασης) πηγαίνει μέχρι την πλήρη διάσπαση όλων των μορίων C3. (Για πρώτη φορά, αυτό παρατηρήθηκε σε ασθενή με κληρονομική ανεπάρκεια του ρυθμιστικού ενζύμου - παράγοντα Ι. Ελλείψει παράγοντα Ι, ο βρόχος ενίσχυσης δρα μέχρι τη μετατροπή όλων των μορίων C3 του ορού του ασθενούς σε C3b) .

Στις μεμβράνες των κυττάρων του ίδιου του σώματος, τόσο το FUD όσο και το CR1 επιταχύνουν τη διάσταση του συμπλέγματος C3bBb με την απελευθέρωση του C3b. Τόσο το CR1 όσο και το LAB δρουν ως συμπαράγοντες για τη διάσπαση του παράγοντα Ι του C3b. . Με τον ίδιο ακριβώς τρόπο, τα FUD, LAB και CR1 ρυθμίζουν τη δραστηριότητα της C4b2a (κλασική οδός κονβερτάσης C3) όταν συνδέεται με τις κυτταρικές μεμβράνες.

Έτσι, η μοίρα του επιφανειακά δεσμευμένου C3b είναι το πιο σημαντικό βήμα στον μη ειδικό μηχανισμό με τον οποίο το σύστημα συμπληρώματος διακρίνει τον εαυτό του από τον μη εαυτό. Για το συνδεδεμένο C3b, υπάρχουν δύο δυνατότητες:

Ενίσχυση: Το C3b δεσμεύει τον παράγοντα Β για να σχηματίσει μια κονβερτάση που κάνει όλο και περισσότερα μόρια C3b να στερεώνονται στην ίδια επιφάνεια.

Αναστολή: Το C3b διασπάται από τον παράγοντα I με τη συμμετοχή ενός από τους τρεις συμπαράγοντες: παράγοντα Η (από το πλάσμα), CR1 ή MKB (δεσμευμένο στην επιφάνεια).

Ποια από αυτές τις δυνατότητες υλοποιείται εξαρτάται από τη φύση της επιφάνειας που δέσμευε το C3b . Η παρουσία στην αυτόλογη (ιδιαίτερα, κυτταρική) επιφάνεια των δικών της μορίων, όπως τα FUD, CR1 και LAB, περιορίζει αποτελεσματικά τον σχηματισμό κονβερτάσης C3. Αντίθετα, μια ξένη επιφάνεια, για παράδειγμα, μια βακτηριακή κυτταρική μεμβράνη, παρέχει «προστασία» για το C3b, αφού σε αυτήν ο παράγοντας Β έχει μεγαλύτερο προσαγωγό για το C3b από τον παράγοντα Η. Ως αποτέλεσμα, μονιμοποίηση λίγων Τα μόρια C3b οδηγούν στο σχηματισμό μιας σχετικά σταθερής C3-convertase με έναν εναλλακτικό τρόπο - С3bВbР, ένα σύμπλεγμα ενζύμων που προκαλεί τη σύνδεση όλων των νέων μορίων C3b στην ίδια περιοχή.

Η τελική φάση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος είναι ο σχηματισμός ενός συμπλόκου λύσης μεμβράνης.

Πριν διασπαστεί από την C5 κονβερτάση, το C5 δεσμεύεται επιλεκτικά στο C3b στη σύνθεσή του. Η κλασική οδός C5 κονβερτάση είναι ένα σύμπλοκο τριών μοριακών μορίων, το C4b2a3b, στο οποίο το C3b ομοιοπολικά συνδεδεμένο με το C4b έχει υψηλότερη σταθερά δέσμευσης C5 από το C3b συνδεδεμένο με άλλα μόρια κυτταρικής επιφάνειας. Η C5-convertase της εναλλακτικής οδού είναι επίσης ένα τριμοριακό σύμπλοκο - C3bBb3b, στο οποίο ένα C3b είναι ομοιοπολικά συνδεδεμένο με ένα άλλο. Όταν το C5 διασπάται, απελευθερώνεται ένα μικρό πεπτιδικό θραύσμα του C5a - μια εξαιρετικά ενεργή αναφυλατοξίνη.

Σύμπλοκο λύσης μεμβράνης που σχηματίζεται από μη ενζυματική συναρμολόγηση του C5b-9

Ο επακόλουθος σχηματισμός LMC συμβαίνει χωρίς τη συμμετοχή ενζύμων. Το συστατικό C5b συνδέεται με το C6 για να σχηματίσει το C5b6, το οποίο αλληλεπιδρά με το C7 για να σχηματίσει το σύμπλεγμα C5b67 . Ως αποτέλεσμα της δέσμευσης C7, το υδρόφιλο C5b6 μετατρέπεται στο υδρόφοβο σύμπλοκο C5b67, το οποίο είναι ικανό να ενσωματωθεί κατά προτίμηση στη λιπιδική διπλοστοιβάδα. Το C8 προστίθεται σε αυτό το σύμπλοκο και στη συνέχεια διαδοχικά έως 14 μονομερή C9. Ως αποτέλεσμα, σχηματίζεται ένας λυτικός «ανιχνευτής», ή μόριο που σχηματίζει πόρους, οι πρώτες ηλεκτρονιακές μικρογραφίες του οποίου ελήφθησαν από τους Humphrey και Durmashkin. . Αν και μετά την προσθήκη του C8 στο C5b67, το σύμπλοκο εμφανίζει ήδη ασήμαντη λυτική δράση, η πλήρης ανάπτυξή του εξαρτάται από το πολυμερισμένο C9.

Το σχηματιζόμενο υδρόφοβο σύμπλεγμα C5b67 είναι ικανό να ενσωματώνεται αυθόρμητα στις μεμβράνες άλλων κυττάρων που βρίσκονται κοντά στην κυτταρική επιφάνεια, όπου λαμβάνει χώρα η ενεργοποίηση του πρωτογενούς συμπληρώματος. Αυτή η διαδικασία «αντιδραστικής λύσης», εάν δεν ρυθμιστεί, μπορεί να βλάψει τους ίδιους τους ιστούς του σώματος. Ένας αριθμός πρωτεϊνών μπορεί να αναστείλει την «αντιδραστική λύση» δεσμεύοντας το C5b67 στην υγρή φάση πριν αυτό στερεωθεί στις μεμβράνες των κυττάρων του ίδιου του σώματος. Από αυτές τις πρωτεΐνες στο πλάσμα του αίματος, η S-πρωτεΐνη, ή βιτρονεκτίνη, βρίσκεται στην υψηλότερη συγκέντρωση. Το σύμπλεγμα SC5b67 που σχηματίζει δεν έχει την ικανότητα να ενσωματώνεται στη λιπιδική διπλοστιβάδα. Αυτή η ικανότητα απουσιάζει επίσης στο σύμπλεγμα C5b678, καθώς συνδέεται με λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL) εάν η προσθήκη του C8 στο C5b67 συμβεί στην υγρή φάση.

Η κυτταρική μεμβράνη του οργανισμού ξενιστή περιέχει πρωτεΐνες που τον προστατεύουν από τη λύση υπό τη δράση του LMC.

Είναι αξιοσημείωτο ότι τα κύτταρα με πυρήνα, ιδιαίτερα τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του ίδιου του σώματος, είναι πιο ανθεκτικά στην εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα λύση από τα ερυθροκύτταρα λόγω της ικανότητας να αφαιρούν ενεργά το LMC με ενδοκυττάρωση και εξωκυττάρωση των θραυσμάτων της μεμβράνης στα οποία έχει διεισδύσει. .

οργανισμός. Είναι σημαντικό συστατικό τόσο της έμφυτης όσο και της επίκτητης ανοσίας.

Στα τέλη του 19ου αιώνα, διαπιστώθηκε ότι ο ορός αίματος περιέχει έναν συγκεκριμένο «παράγοντα» με βακτηριοκτόνες ιδιότητες. Το 1896, ένας νεαρός Βέλγος επιστήμονας Ζυλ Μπορντέ, ο οποίος εργαζόταν στο Ινστιτούτο Παστέρ στο Παρίσι, έδειξε ότι υπάρχουν δύο διαφορετικές ουσίες στον ορό, η συνδυασμένη δράση των οποίων οδηγεί στη λύση των βακτηρίων: ένας θερμοσταθερός παράγοντας και ένας θερμοευκίνητος (απώλεια τις ιδιότητές του όταν θερμαίνεται ο ορός) παράγοντας. Ο θερμοσταθερός παράγοντας, όπως αποδείχτηκε, μπορούσε να δράσει μόνο εναντίον ορισμένων μικροοργανισμών, ενώ ο θερμοσταθερός παράγοντας είχε μη ειδική αντιβακτηριακή δράση. Ο θερμοευκίνητος παράγοντας ονομάστηκε αργότερα συμπλήρωμα. Ο όρος «συμπλήρωμα» επινοήθηκε από τον Paul Ehrlich στα τέλη της δεκαετίας του 1890. Ο Έρλιχ ήταν ο συγγραφέας της χυμικής θεωρίας της ανοσίας και εισήγαγε πολλούς όρους στην ανοσολογία, οι οποίοι αργότερα έγιναν γενικά αποδεκτοί. Σύμφωνα με τη θεωρία του, τα κύτταρα που είναι υπεύθυνα για τις ανοσολογικές αποκρίσεις έχουν υποδοχείς στην επιφάνειά τους που χρησιμεύουν για την αναγνώριση αντιγόνων. Τώρα ονομάζουμε αυτούς τους υποδοχείς "αντισώματα" (η βάση του μεταβλητού υποδοχέα των λεμφοκυττάρων είναι ένα αντίσωμα κατηγορίας IgD συνδεδεμένο στη μεμβράνη, σπανιότερα IgM. Αντισώματα άλλων τάξεων απουσία του αντίστοιχου αντιγόνου δεν συνδέονται με κύτταρα). Οι υποδοχείς συνδέονται με ένα συγκεκριμένο αντιγόνο, καθώς και με το ασταθές στη θερμότητα αντιβακτηριακό συστατικό του ορού του αίματος. Ο Ehrlich ονόμασε τον θερμοευκίνητο παράγοντα «συμπλήρωμα» επειδή αυτό το συστατικό του αίματος «χρησιμεύει ως συμπλήρωμα» στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ο Ehrlich πίστευε ότι υπάρχουν πολλά συμπληρώματα, καθένα από τα οποία συνδέεται με τον δικό του υποδοχέα, όπως ένας υποδοχέας συνδέεται με ένα συγκεκριμένο αντιγόνο. Αντίθετα, ο Bordet υποστήριξε ότι υπάρχει μόνο ένας τύπος «συμπληρώματος». Στις αρχές του 20ου αιώνα, η διαφορά επιλύθηκε υπέρ του Bordet. αποδείχθηκε ότι το συμπλήρωμα μπορεί να ενεργοποιηθεί με τη συμμετοχή ειδικών αντισωμάτων ή ανεξάρτητα, με μη ειδικό τρόπο.

Το συμπλήρωμα είναι ένα πρωτεϊνικό σύστημα που περιλαμβάνει περίπου 20 αλληλεπιδρώντα συστατικά: C1 (ένα σύμπλεγμα τριών πρωτεϊνών), C2, C3, ..., C9, παράγοντα Β, παράγοντα D και έναν αριθμό ρυθμιστικών πρωτεϊνών. Όλα αυτά τα συστατικά είναι διαλυτές πρωτεΐνες με mol. με βάρος από 24.000 έως 400.000, που κυκλοφορούν στο αίμα και το υγρό των ιστών. Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος συντίθενται κυρίως στο ήπαρ και αποτελούν περίπου το 5% του συνολικού κλάσματος σφαιρίνης του πλάσματος του αίματος. Τα περισσότερα είναι ανενεργά μέχρι να ενεργοποιηθούν είτε από μια ανοσοαπόκριση (που περιλαμβάνει αντισώματα) είτε απευθείας από έναν εισβάλλοντα μικροοργανισμό (βλ. παρακάτω). Ένα από τα πιθανά αποτελέσματα της ενεργοποίησης του συμπληρώματος είναι η διαδοχική σύνδεση των λεγόμενων όψιμων συστατικών (C5, C6, C7, C8 και C9) σε ένα μεγάλο πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που προκαλεί κυτταρική λύση (λυτικό ή σύμπλοκο επίθεσης μεμβράνης). Η συσσωμάτωση των όψιμων συστατικών συμβαίνει ως αποτέλεσμα μιας σειράς διαδοχικών αντιδράσεων πρωτεολυτικής ενεργοποίησης που περιλαμβάνουν πρώιμα συστατικά (C1, C2, C3, C4, παράγοντας Β και παράγοντας D). Τα περισσότερα από αυτά τα πρώιμα συστατικά είναι προένζυμα που ενεργοποιούνται διαδοχικά με πρωτεόλυση. Όταν οποιοδήποτε από αυτά τα προένζυμα διασπάται ειδικά, γίνεται το ενεργό πρωτεολυτικό ένζυμο και διασπά το επόμενο προένζυμο, κ.ο.κ. Επειδή πολλά από τα ενεργοποιημένα συστατικά συνδέονται στενά με τις μεμβράνες, τα περισσότερα από αυτά τα συμβάντα συμβαίνουν στις κυτταρικές επιφάνειες. Το κεντρικό συστατικό αυτού του πρωτεολυτικού καταρράκτη είναι το C3. Η ενεργοποίησή του με διάσπαση είναι η κύρια αντίδραση ολόκληρης της αλυσίδας ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Το C3 μπορεί να ενεργοποιηθεί με δύο βασικούς τρόπους - κλασικό και εναλλακτικό. Και στις δύο περιπτώσεις, το C3 διασπάται από ένα σύμπλοκο ενζύμων που ονομάζεται C3 κονβερτάση. Δύο διαφορετικά μονοπάτια οδηγούν στο σχηματισμό διαφορετικών κονβερτάσης C3, ωστόσο, και οι δύο σχηματίζονται ως αποτέλεσμα της αυθόρμητης σύνδεσης δύο συστατικών του συμπληρώματος που ενεργοποιήθηκαν νωρίτερα στην αλυσίδα του πρωτεολυτικού καταρράκτη. Η C3 κονβερτάση διασπά το C3 σε δύο θραύσματα, το μεγαλύτερο από τα οποία (C3b) συνδέεται με την κυτταρική μεμβράνη-στόχο δίπλα στη κονβερτάση C3. με αποτέλεσμα τον σχηματισμό ενός ενζυμικού συμπλέγματος μεγάλα μεγέθημε τροποποιημένη ειδικότητα - C5-convertase. Στη συνέχεια, η κονβερτάση C5 διασπά το C5 και ως εκ τούτου ξεκινά την αυθόρμητη συναρμολόγηση του λυτικού συμπλόκου από τα όψιμα συστατικά - από το C5 στο C9. Εφόσον κάθε ενεργοποιημένο ένζυμο διασπά πολλά μόρια του επόμενου προενζύμου, ο καταρράκτης ενεργοποίησης των πρώιμων συστατικών δρα ως ενισχυτής: κάθε μόριο που ενεργοποιείται στην αρχή ολόκληρης της αλυσίδας οδηγεί στο σχηματισμό πολλών λυτικών συμπλεγμάτων.

Το σύστημα του συμπληρώματος λειτουργεί ως βιοχημικός καταρράκτης αντιδράσεων. Το συμπλήρωμα ενεργοποιείται από τρεις βιοχημικές οδούς: την κλασική, την εναλλακτική και τη λεκτίνη. Και τα τρία μονοπάτια ενεργοποίησης παράγουν διαφορετικές παραλλαγές της C3 κονβερτάσης (μια πρωτεΐνη που διασπά το C3). κλασικό τρόπο(ανακαλύφθηκε πρώτο, αλλά εξελικτικά νέο) απαιτεί αντισώματα για να ενεργοποιηθούν (ειδική ανοσοαπόκριση, προσαρμοστική ανοσία), ενώ εναλλακτική λύσηΚαι λεκτίνηΟι οδοί μπορούν να ενεργοποιηθούν από αντιγόνα χωρίς την παρουσία αντισωμάτων (μη ειδική ανοσολογική απόκριση, έμφυτη ανοσία). Το αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του συμπληρώματος και στις τρεις περιπτώσεις είναι το ίδιο: η C3 κονβερτάση υδρολύει το C3, δημιουργώντας C3a και C3b και προκαλώντας έναν καταρράκτη περαιτέρω υδρόλυσης στοιχείων του συστήματος συμπληρώματος και συμβάντων ενεργοποίησης. Στην κλασική οδό, η ενεργοποίηση της κονβερτάσης C3 απαιτεί το σχηματισμό του συμπλέγματος C4bC2a. Αυτό το σύμπλοκο σχηματίζεται κατά τη διάσπαση των C2 και C4 από το σύμπλοκο C1. Το σύμπλεγμα C1, με τη σειρά του, πρέπει να συνδεθεί με ανοσοσφαιρίνες κατηγορίας M ή G για ενεργοποίηση. Το C3b δεσμεύεται στην επιφάνεια των παθογόνων, γεγονός που οδηγεί σε μεγαλύτερο «ενδιαφέρον» των φαγοκυττάρων σε κύτταρα που σχετίζονται με το C3b (οψωνοποίηση). Το C5a είναι ένα σημαντικό χημειοελκτικό που βοηθά στην προσέλκυση νέων ανοσοκυττάρων στην περιοχή ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Τόσο το C3a όσο και το C5a έχουν αναφυλοτοξική δράση, προκαλώντας άμεσα αποκοκκίωση των ιστιοκυττάρων (ως αποτέλεσμα, απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών). Το C5b ξεκινά τον σχηματισμό συμπλόκων επίθεσης μεμβράνης (MACs) που αποτελούνται από C5b, C6, C7, C8 και πολυμερές C9. Το MAC είναι το κυτταρολυτικό τελικό προϊόν της ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Το MAC σχηματίζει ένα διαμεμβρανικό κανάλι που προκαλεί οσμωτική λύση του κυττάρου στόχου. Τα μακροφάγα καταβροχθίζουν παθογόνα που επισημαίνονται από το σύστημα του συμπληρώματος.

Ο παράγοντας C3e, που σχηματίζεται κατά τη διάσπαση του παράγοντα C3b, έχει την ικανότητα να προκαλεί τη μετανάστευση ουδετερόφιλων από μυελός των οστών, και σε αυτή την περίπτωση είναι η αιτία της λευκοκυττάρωσης.

Η κλασική διαδρομή ενεργοποιείται από την ενεργοποίηση του συμπλέγματος Γ1(περιλαμβάνει ένα μόριο C1q και δύο μόρια C1r και C1s το καθένα). Το σύμπλεγμα C1 συνδέεται μέσω C1q σε ανοσοσφαιρίνες κατηγορίας M και G που σχετίζονται με αντιγόνα. Το εξαμερικό C1q έχει σχήμα σαν ένα μπουκέτο από τουλίπες που δεν έχουν ανοιχτεί, τα «μπουμπούκια» των οποίων μπορούν να συνδεθούν στην α-θέση των αντισωμάτων. Ένα μόνο μόριο IgM είναι αρκετό για την έναρξη αυτής της οδού, η ενεργοποίηση από μόρια IgG είναι λιγότερο αποτελεσματική και απαιτεί περισσότερα μόρια IgG.

С1qσυνδέεται απευθείας στην επιφάνεια του παθογόνου, αυτό οδηγεί σε αλλαγές διαμόρφωσης στο μόριο C1q και προκαλεί την ενεργοποίηση δύο μορίων πρωτεασών σερίνης C1r. Διασπούν το C1 (επίσης μια πρωτεάση σερίνης). Το σύμπλοκο C1 στη συνέχεια συνδέεται με C4 και C2 και στη συνέχεια τα διασπά για να σχηματίσει C2a και C4b. Το C4b και το C2a συνδέονται μεταξύ τους στην επιφάνεια του παθογόνου για να σχηματίσουν την κλασική οδό C3 κονβερτάση, C4b2a. Η εμφάνιση της κονβερτάσης C3 οδηγεί στη διάσπαση της C3 σε C3a και C3b. Το C3b σχηματίζει, μαζί με τα C2a και C4b, την C5 κονβερτάση της κλασικής οδού. Το C5 διασπάται σε C5a και C5b. Το C5b παραμένει στη μεμβράνη και συνδέεται με το σύμπλεγμα C4b2a3b. Στη συνέχεια συνδέονται τα C6, C7, C8 και C9, τα οποία πολυμερίζονται και εμφανίζεται ένας σωλήνας μέσα στη μεμβράνη. Έτσι, η οσμωτική ισορροπία διαταράσσεται και, ως αποτέλεσμα του στροβιλισμού, το βακτήριο σκάει. Ο κλασικός τρόπος είναι πιο ακριβής, αφού κάθε ξένο κύτταρο καταστρέφεται με αυτόν τον τρόπο.

Μια εναλλακτική οδός ενεργοποιείται από την υδρόλυση του C3 απευθείας στην επιφάνεια του παθογόνου. Στην εναλλακτική οδό εμπλέκονται οι παράγοντες Β και Δ. Με τη βοήθειά τους λαμβάνει χώρα ο σχηματισμός του ενζύμου C3bBb. Η πρωτεΐνη P το σταθεροποιεί και διασφαλίζει τη μακροχρόνια λειτουργία του. Επιπλέον, το PC3bBb ενεργοποιεί το C3, με αποτέλεσμα να σχηματίζεται η C5-convertase και να ενεργοποιείται ο σχηματισμός ενός συμπλέγματος επίθεσης μεμβράνης. Περαιτέρω ενεργοποίηση των συστατικών του τερματικού συμπληρώματος συμβαίνει με τον ίδιο τρόπο όπως και στην κλασική οδό ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Στο υγρό του συμπλέγματος C3bBb, το Β αντικαθίσταται από τον παράγοντα Η και, υπό την επίδραση μιας ένωσης απενεργοποίησης (Η), μετατρέπεται σε C3bi. Όταν τα μικρόβια εισέρχονται στο σώμα, το σύμπλεγμα C3bBb αρχίζει να συσσωρεύεται στη μεμβράνη, καταλύοντας τη διάσπαση του C3 σε C3b και C3a, αυξάνοντας σημαντικά τη συγκέντρωση του C3b. Ένα άλλο μόριο C3b ενώνεται με το σύμπλεγμα properdin+C3bBb. Το προκύπτον σύμπλοκο διασπά το C5 σε C5a και C5b. Το C5b παραμένει στη μεμβράνη. Υπάρχει μια περαιτέρω συναρμολόγηση MAC με εναλλακτική προσθήκη των παραγόντων C6, C7, C8 και C9. Μετά τη σύνδεση του C9 με το C8, πραγματοποιείται πολυμερισμός του C9 (έως και 18 μόρια συνδέονται μεταξύ τους) και σχηματίζεται ένας σωλήνας που διεισδύει στη βακτηριακή μεμβράνη, αντλείται νερό και το βακτήριο εκρήγνυται.

Η εναλλακτική οδός διαφέρει από την κλασική ως εξής: η ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος δεν απαιτεί το σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων· συμβαίνει χωρίς τη συμμετοχή των πρώτων συστατικών του συμπληρώματος - C1, C2, C4. Διαφέρει επίσης στο ότι λειτουργεί αμέσως μετά την εμφάνιση αντιγόνων - οι ενεργοποιητές του μπορεί να είναι βακτηριακοί πολυσακχαρίτες και λιποπολυσακχαρίτες (είναι μιτογόνα), ιικά σωματίδια, κύτταρα όγκου.

Η οδός της λεκτίνης είναι ομόλογη με την κλασική οδό ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος. Χρησιμοποιεί τη λεκτίνη που δεσμεύει τη μαννόζη (MBL), μια πρωτεΐνη παρόμοια με την κλασική οδό ενεργοποίησης του C1q, που συνδέεται με υπολείμματα μαννόζης και άλλα σάκχαρα στη μεμβράνη, επιτρέποντας την αναγνώριση μιας ποικιλίας παθογόνων παραγόντων. Η MBL είναι μια πρωτεΐνη ορού που ανήκει στην ομάδα των πρωτεϊνών κολλεκτίνης, η οποία συντίθεται κυρίως στο ήπαρ και μπορεί να ενεργοποιήσει τον καταρράκτη του συμπληρώματος δεσμεύοντας απευθείας στην επιφάνεια του παθογόνου.

Στον ορό αίματος, το MBL σχηματίζει ένα σύμπλοκο με MASP-I και MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, MBL-binding serine proteases). Τα MASP-I και MASP-II μοιάζουν πολύ με τα C1r και C1 της κλασικής οδού ενεργοποίησης και μπορεί να έχουν έναν κοινό εξελικτικό πρόγονο. Όταν πολλές ενεργές θέσεις MBL δεσμεύονται με συγκεκριμένο τρόπο σε προσανατολισμένα υπολείμματα μαννόζης στη διπλοστοιβάδα φωσφολιπιδίων του παθογόνου, τα MASP-I και MASP-II ενεργοποιούνται και διασπούν την πρωτεΐνη C4 σε C4a και C4b και την πρωτεΐνη C2 σε C2a και C2b. . Στη συνέχεια, τα C4b και C2a συνδυάζονται στην επιφάνεια του παθογόνου για να σχηματίσουν C3 κονβερτάση και τα C4a και C2b δρουν ως χημειοελκυστικά για τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Το σύστημα του συμπληρώματος μπορεί να είναι πολύ επικίνδυνο για τους ιστούς του ξενιστή, επομένως η ενεργοποίησή του πρέπει να ρυθμίζεται καλά. Τα περισσότερα από τα συστατικά είναι ενεργά μόνο ως μέρος του συμπλέγματος, ενώ οι ενεργές μορφές τους μπορούν να υπάρχουν για πολύ μικρό χρονικό διάστημα. Εάν σε αυτό το διάστημα δεν συναντηθούν με το επόμενο συστατικό του συμπλέγματος, τότε οι ενεργές μορφές χάνουν τη σύνδεσή τους με το σύμπλοκο και γίνονται ανενεργές. Εάν η συγκέντρωση οποιουδήποτε από τα συστατικά είναι κάτω από το όριο (κρίσιμο), τότε η εργασία του συστήματος συμπληρώματος δεν θα οδηγήσει σε φυσιολογικές συνέπειες. Το σύστημα του συμπληρώματος ρυθμίζεται από ειδικές πρωτεΐνες που βρίσκονται στο πλάσμα του αίματος σε ακόμη υψηλότερες συγκεντρώσεις από τις ίδιες τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος. Οι ίδιες πρωτεΐνες υπάρχουν στις μεμβράνες των κυττάρων του ίδιου του σώματος, προστατεύοντάς τα από την επίθεση από τις πρωτεΐνες του συστήματος του συμπληρώματος.

Το σύστημα του συμπληρώματος παίζει μεγάλο ρόλο σε πολλές ασθένειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό.

Σε νόσο του ανοσολογικού συμπλέγματος, το συμπλήρωμα προκαλεί φλεγμονή κυρίως με δύο τρόπους:

Ήδη τις πρώτες ώρες μετά τη μόλυνση από τον αιμορραγικό πυρετό Έμπολα, το σύστημα του συμπληρώματος μπλοκάρεται

Συμπλήρωμα και η ενεργοποίησή του

Παρατήρηση 1

Συμπλήρωμα- Πρόκειται για ένα πολύπλοκο σύστημα πρωτεϊνών, περισσότερες από 30 στον αριθμό, που υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα και στην επιφάνεια των κυττάρων.

Το συμπλήρωμα είναι ένα σύνολο ενζύμων που ενεργοποιούνται από διάφορα συγκεκριμένα ερεθίσματα. Σε αυτή την περίπτωση, σχηματίζεται μια γρήγορη, πολλαπλά ενισχυμένη απόκριση: το πρωτεύον σήμα ξεκινά μια διαδικασία καταρράκτη, στην οποία το προϊόν μιας αντίδρασης χρησιμεύει ως ένζυμος-καταλύτης για την επόμενη.

Το συμπλήρωμα είναι σημαντικό αναπόσπαστο μέροςέμφυτα συστήματα ανοσίας, καθώς τα προϊόντα ενεργοποιημένης ή διάσπασης έχουν μια σειρά από προστατευτικές λειτουργίες.

Πολλά συστατικά του συμπληρώματος προσδιορίζονται με το σύμβολο "C" και έναν αριθμό που αντιστοιχεί στη χρονολογία της ανακάλυψής τους.

Σύντομη περιγραφή ορισμένων στοιχείων του συστήματος συμπληρώματος

Περισσότερο από όλα στο σώμα σε σύγκριση με άλλα συστατικά του συμπληρώματος περιέχει συστατικό C3, το οποίο εκτελεί τις πιο σημαντικές λειτουργίες.

Παρατήρηση 2

Υπό κανονικές συνθήκες, η πρωτεΐνη $C3$ διασπάται συνεχώς για να σχηματίσει ένα λειτουργικά παρόμοιο μόριο. Στη συνέχεια, κατά την αλληλεπίδραση με άλλα συστατικά του συμπληρώματος, τον παράγοντα Β και παρουσία ιόντων μαγνησίου, σχηματίζεται μια νέα πρωτεΐνη που έχει μια νέα σημαντική ενζυματική δραστηριότητα - είναι μια $C3$-κονβερτάση.

Η διάσπαση του $C3$ παίζει σημαντικό ρόλο στην εξάλειψη των παθογόνων μικροβίων.

Κατά τη διάρκεια της μόλυνσης, η κονβερτάση $C3$ σταθεροποιείται και το συμπλήρωμα ενεργοποιείται μέσω μιας εναλλακτικής οδού:

• παρουσία μεγάλου αριθμού μικροοργανισμών, εμφανίζεται δραστηριότητα $C3$-convertase.
• σχηματίστηκε ένας μεγάλος αριθμός από$C3$ προϊόντα διάσπασης.
• δέσμευση στην επιφάνεια των μικροβιακών κυττάρων.
• η δεσμευμένη κονβερτάση επηρεάζεται από την πρωτεΐνη προπερδίνη, η οποία συμβάλλει στη μεγαλύτερη σταθεροποίησή της.
• μια μεγάλη ποσότητα πρωτεΐνης $C3b$ συσσωρεύεται στην επιφάνεια των μικροβιακών κυττάρων.

1. Το συμπλήρωμα ενεργοποιείται όταν οι μικροβιακές επιφανειακές υδατάνθρακες δεσμεύονται με τη λεκτίνη που δεσμεύει το μανό (MBL), η οποία είναι μια πρωτεΐνη του πλάσματος του αίματος.

   • Το MSL συνδέεται με τα υπολείμματα της μαννόζης και άλλων υδατανθράκων που αποτελούν μέρος των βακτηριακών κυττάρων.
   • ξεκινά μια σειρά αντιδράσεων, με αποκορύφωμα την ενεργοποίηση του συμπληρώματος.
   • Το MSL ενεργοποιεί το συμπλήρωμα αλληλεπιδρώντας με πρωτεάσες σερίνης.
   • Η ενεργοποίηση του $C3$ ξεκινά τη δράση του μηχανισμού θετικής ανάδρασης και το σχηματισμό του συμπλόκου λύσης μεμβράνης.

2. Οι αντιδράσεις που ξεκινούν με διάσπαση $C3$ καταλήγουν στο σχηματισμό ενός συμπλόκου λύσης μεμβράνης.

   • Ως αποτέλεσμα μιας σειράς μετασχηματισμών, σχηματίζεται ένα αμφιπαθές μόριο που μπορεί να διεισδύσει στη διπλοστοιβάδα λιπιδίων και να πολυμεριστεί για να σχηματίσει ένα σύμπλοκο λύσης μεμβράνης (MLC).
   • Το LMK σχηματίζει ένα διαμεμβρανικό κανάλι, πλήρως διαπερατό από το νερό και τους ηλεκτρολύτες.
   • Λόγω της υψηλής ενδοκυτταρικής πίεσης και της εισόδου ιόντων νατρίου, το νερό εισέρχεται στο κύτταρο, γεγονός που οδηγεί σε λύση.

Βιολογικές λειτουργίες του συμπληρώματος

Το συμπλήρωμα εκτελεί τις ακόλουθες προστατευτικές λειτουργίες:

1. Το στοιχείο $C3b$ δεσμεύει τους υποδοχείς του συμπληρώματος. Τα φαγοκυτταρικά κύτταρα φέρουν υποδοχείς για τα συστατικά του συμπληρώματος $C3b(CR1)$ και $C3bi(CR3)$, τα οποία προάγουν την προσκόλληση μικροβιακών κυττάρων στα φαγοκύτταρα και την επακόλουθη φαγοκυττάρωση. Η διαδικασία δέσμευσης $C3bc$ από μικροβιακά κύτταρα ονομάζεται οψωνοποίηση.

2. Όταν ενεργοποιείται το συμπλήρωμα, απελευθερώνονται βιολογικά ενεργά θραύσματα. Όταν τα μόρια $C3$ και $C5$ διασπώνται, σχηματίζονται μικρά πεπτίδια $C3a$ και $C5a$, τα οποία είναι αναφυλατοξίνες και εκτελούν μια σειρά από σημαντικές λειτουργίες:

   • προκαλούν την απελευθέρωση προστατευτικών μεσολαβητών (ισταμίνη, παράγοντας νέκρωσης όγκου, λευκοτριένη $B4$, κ.λπ.
   • επηρεάζουν τα ηωσινόφιλα, $C5a$ - ουδετερόφιλα.
   • διεγείρουν την αναπνευστική δραστηριότητα στα κύτταρα.
   • αύξηση της έκφρασης των επιφανειακών υποδοχέων για $C3b$.
   • $5a$ - ισχυρός χημειοτακτικός παράγοντας για ουδετερόφιλα.
   • δρουν στο τριχοειδές ενδοθήλιο, διαστέλλοντας τα αγγεία και αυξάνοντας τη διαπερατότητά τους.

3. Το σύμπλεγμα συμπληρώματος λύσης μεμβράνης καταστρέφει τη μεμβράνη.

4. Το συμπλήρωμα εμπλέκεται στην επαγωγή του σχηματισμού αντισωμάτων. Ο υποδοχέας για $C3b$ εμπλέκεται στη ρύθμιση της δραστηριότητας των $B$-κυττάρων. Ο πολλαπλασιασμός των $B$-κυττάρων και η σύνθεση των αντισωμάτων τους εξαρτάται από την ενεργοποίηση που προκαλείται από τη δέσμευση αντιγόνου στους υποδοχείς των επιφανειακών κυττάρων. Παρουσία του $C3b$, η συγκέντρωση κατωφλίου του αντιγόνου για την ενεργοποίηση των $B$-κυττάρων μειώνεται, επομένως ενεργοποιούνται σε πολύ μικρότερη ποσότητα αντιγόνου στο σώμα.